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Sistema immunitario: non sempre un amico

Lara Bettinzoli, N. 1/2 gennaio/febbraio 2010

Il principale compito del nostro sistema immunitario è quello di difenderci da batteri, virus e altri organismi che potrebbero provocare una serie di patologie, neoplasie comprese.
In alcuni casi, però, il sistema immunitario risulta inattivo nei confronti di cellule malate, che possono dare vita a tumori, inerte, o quasi, di fronte alla diffusione tumorale semplicemente perché non in grado di riconoscere la cellula malata come "estranea". Da anni la ricerca è impegnata nell’individuazione di un modo per stimolare il sistema immunitario affinché riconosca e combatta le cellule tumorali appunto come "non self", proprio come fa con i virus, i batteri e le infezioni da cui siamo sistematicamente attaccati.
In altri casi invece, il sistema immunitario diventa aggressivo nei confronti dei propri tessuti, organi e cellule, e reagisce con la produzione di autoanticorpi (anticorpi diretti contro sé stessi) o innescando una reazione cellulare. Questa modificazione dei meccanismi di difesa porta ad un attacco diretto contro le cellule sane dell’organismo da parte del sistema immunitario causando danni a singoli organi e ad interi apparati (malattie autoimmuni).
In altri casi ancora, il sistema immunitario è privo della capacità di combattere le malattie infettive (immunodeficienza o deficienza immunitaria) e per questo può verificarsi una proliferazione di patologie anche molto gravi.
Le malattie autoimmuni e una condizione di immunodeficienza possono avere delle correlazioni con i tumori?
Lo abbiamo chiesto al Prof. Fernando Aiuti, docente di Immunologia Clinica, già Direttore della Scuola di Specializzazione di Allergologia ed Immunologia Clinica dell'Università degli Studi di Roma "La Sapienza".

Prof. Aiuti, può spiegarci cosa sono le malattie autoimmuni?
La malattie autoimmuni sono caratterizzate da una aggressione del sistema immunitario contro i propri organi e tessuti, incluse le stesse cellule del sistema immunitario. Si possono manifestare con sintomi generici (febbre, artralgie, mialgie, anemia) o con interessamento di organi (pleurite, pericardite, glomerulonefriti, epatite, neuriti, encefaliti, miositi, pancreatici, coliti).

Quali sono le principali malattie autoimmuni?
Le malattie autoimmuni sistemiche sono il Lupus Eritematosus Sistemico, l’artrite reumatoide, la connettivite mista, la sclerodermia, la dermatomiosite, l’anemia emolitica autoimmune. Quelle organospecifiche sono epatite cronica autoimmune, tiroiditi autoimmuni, coliti ulcerose, morbo di Crohn, diabete giovanile autoimmune.

Le malattie autoimmuni, con il tempo, possono trasformarsi in patologie neoplastiche?
La malattie autoimmuni non si trasformano direttamente in malattie neoplastiche, ma a volte la eccessiva stimolazione del sistema immunitario in soggetti geneticamente predisposti o per intervento di alcuni virus oncogeni può indurre una proliferazione, specie delle cellule del sistema immunitario, che causa le neoplasie.
Non ci sono ancora evidenze che l’insorgenza di tumori sia aumentata nei soggetti con malattie autoimmuni rispetto ai soggetti della stessa età e dello stesso sesso senza malattie autoimmuni.

Quale meccanismo può far trasformare una malattia autoimmune in un tumore?
Sperimentalmente potrebbero essere la eccessiva stimolazione antigenica e la coesistenza di virus oncogeni o di infezioni croniche virali (epatite B, epatite C, infezione da virus di Epstein-Barr).

Alcune terapie farmacologiche utilizzate per tenere sotto controllo queste patologie, se utilizzate per lunghi periodi, possono divenire fonti di rischio scatenanti tumori?
Premesso che non vi è un dato sicuro sulla correlazione tra neoplasie e malattie autoimmuni, si sta valutando l’incidenza di alcuni linfomi e plasmocitomi in corso di terapia con farmaci biologici in pazienti con artrite reumnatoide o altre patologie autoimmuni.

Cosa sono, invece, le immunodeficienze?
Le immunodeficienze sono malattie causate da difetti del funzionamento del sistema immunitario. Le persone con immunodeficienze hanno una aumentata suscettibilità a infezioni virali, fungine e batteriche. Il decorso di queste infezioni è spesso grave. In aggiunta alle infezioni i pazienti presentano anche malattie allergiche o autoimmuni.
Le immunodeficienze possono essere primarie su base genetica come le sindromi da carenza di anticorpi (agammaglobulinemia) o i difetti immunologici combinati, con associato difetto della immunità cellulare ed anticorpale. In genere si manifestano in età pediatrica ma a volte possono comparire anche in adulti.
Le immunodeficienze secondarie si verificano dopo terapie immunosoppressive e radianti, dopo ustioni gravi, malattie renali croniche, sindromi da malassorbimento, malnutrizione, emodialisi, malattie ematologiche e tumori e malattie virali croniche.

Deficit immunitari possono dar vita a patologie neoplastiche?
Le neoplasie possono avere una maggiore incidenza e prevalenza nelle immunodeficienze primarie e secondarie. La teoria della mancata sorveglianza immunitaria oggi è ritenuta meno probabile rispetto ad altre eziologie quali la presenza di infezioni da virus oncogeni, la stimolazione cronica di agenti infettivi, l’associazione di granulomatosi croniche etc.

E’ possibile fare della prevenzione per le malattie autoimmuni e per le immunodeficienze? In che modo?
La terapia precoce ed efficace di malattie infettive acute e croniche e la terapia sostitutiva con immunoglobuline possono ridurre l’insorgenza di neoplasie. Un attento monitoraggio in questi soggetti, comunque, consente una diagnosi precoce.

La ricerca continua
Uno studio pubblicato sulla rivista Blood (http://bloodjournal.hematologylibrary.org) ha dimostrato che un gruppo di ricercatori del gruppo di Immunologia dell’università di Udine, in collaborazione con l’Istituto tumori di Milano, hanno scoperto uno dei meccanismi che stanno alla base dell’inizio delle malattie autoimmuni, come la sclerosi multipla, il diabete o l’artrite reumatoide. Inoltre, dall’assenza o dal malfunzionamento di questo stesso meccanismo nel caso di malattie neoplastiche, i ricercatori hanno dedotto come il sistema immunitario potrebbe essere direttamente coinvolto nello sviluppo e nella progressione dei tumori.
Lo studio è stato condotto dalle ricercatrici Giorgia Gri e Barbara Frossi del gruppo di Immunologia dell’ateneo friulano, diretto da Carlo Pucillo, che opera nel dipartimento di Scienze e tecnologie biomediche e nel Centro di eccellenza Mati (Microgravità, aging, training and immobilità) dell’università di Udine. La ricerca è stata condotta sul modello animale della sclerosi multipla, ma lo stesso meccanismo di regolazione può essere esteso ad altre malattie autoimmuni, come l’artrite reumatoide, il diabete e il lupus eritematoso, o ad altre patologie infiammatorie croniche come, ad esempio, la celiachia.
Lo studio è la prosecuzione della ricerca, pubblicata sulla rivista Immunity nel novembre 2008, che ha consentito agli stessi ricercatori udinesi di individuare il meccanismo molecolare che regola l’innesco delle risposte immunitarie, ossia delle reazioni, scatenate dalle allergie. Il Dr. Pucillo spiega che tutti questi risultati mostrano che molti disordini di natura immunologica sono riconducibili ad un unico meccanismo di interazione cellulare che, se alterato, è responsabile sia dell’insorgenza delle allergie, sia delle malattie autoimmuni. Lo stesso meccanismo, se mancante, consente lo sviluppo e la progressione del tumore.

Il sistema immunitario
Il sistema immunitario è il complesso di organi, cellule e sostanze deputato alla difesa del nostro organismo contro eventuali "invasioni" esterne. Nella risposta immunitaria intervengono delle particolari proteine, appartenenti al gruppo delle gammaglobuline, che vengono prodotte e liberate nel sangue dai linfociti B e che sono denominate anticorpi. L’antigene è invece una sostanza, generalmente estranea al nostro organismo, che è in grado di stimolare la produzione di anticorpi e reagisce con essi. La sorveglianza del sistema immunitario, oltre che basata sugli anticorpi, si fonda anche sull'intervento diretto di alcuni gruppi specializzati di cellule circolanti nel sangue, tra cui i linfociti T, i macrofagi e i monociti.
Le malattie autoimmuni sono patologie innescate da una reazione alterata del sistema immunitario che non riconosce più come propri i costituenti dell’organismo e reagisce con la produzione di autoanticorpi (anticorpi diretti contro sé stessi) o innescando una reazione cellulare. Questa modificazione dei meccanismi di difesa che conduce ad un attacco diretto contro le cellule sane dell’organismo da parte del sistema immunitario, può causare danni a singoli organi, favorendo la comparsa di malattie organo-specifiche (cioè limitate ad un solo organo), ma può anche provocare danni ad interi apparati causando l’insorgenza di vere malattie sistemiche, particolarmente gravi perché coinvolgono l’intero organismo.

Principali malattie autoimmuni
Le malattie autoimmuni più frequenti, che sono numerose e differenti l’una dall’altra anche per i meccanismi che le caratterizzano, sono

  • il LES, lupus eritematoso sistemico, malattia cronica, relativamente rara, caratterizzata dalla presenza di lesioni infiammatorie sparse in diversi organi: per questo motivo viene definita una "malattia sistemica" e può avere un quadro clinico quanto mai variabile e imprevedibile;
  • l’artrite reumatoide, in cui il processo di "auto-aggressione" del sistema immunitario colpisce soprattutto le articolazioni più piccole, in maniera simmetrica, provocando infiammazione e deformità;
  • la tiroidite di Hashimoto, in cui gli autoanticorpi aggrediscono la ghiandola tiroidea distruggendola e provocando ipotiroidismo;
  • la sclerosi multipla, grave malattia neurologica in cui l'aggressione del sistema immunitario si dirige contro la guaina mielinica, cioè il rivestimento esterno delle fibre nervose;
  • la sclerodermia, malattia che coinvolge la pelle ma anche alcuni organi interni, come reni ed esofago;
  • la dermatomiosite, malattia che interessa principalmente i muscoli scheletrici e la cute e che può ritrovarsi associata ad altre malattie autoimmuni;
  • diverse forme di vasculiti, malattie in cui l'infiammazione colpisce in prima istanza i vasi sanguigni (arterie, vene e capillari) di diversi organi che risultano danneggiati a causa della cattiva irrorazione che si determina;
  • alcune malattie del sangue, provocate dalla distruzione dei globuli rossi o delle piastrine (piastrinopenie) da parte di autoanticorpi;
  • una forma di epatite cronica e la malattia di Addison, condizione patologica che porta alla distruzione progressiva delle ghiandole surrenali.

Una malattia autoimmune può portare a:

  • Distruzione di uno o più tipi di tessuto del corpo;
  • Crescita abnorme di un organo;
  • Variazioni della funzione dell’organo.

Una malattia autoimmune può incidere su uno o più tipi di organo o tessuto. Gli organi e i tessuti comunemente affetti dalle malattie autoimmuni comprendono:

  • Globuli rossi;
  • Vasi sanguigni;
  • Tessuti connettivi;
  • Ghiandole endocrine come la tiroide o il pancreas;
  • Muscoli;
  • Giunture;
  • Pelle.

Malattie rare o sindromi su base autoimmune o sconosciuta
Queste patologie vengono considerate malattie rare o sindromi su base autoimmune o sconosciuta:

  • Lupus con sindrome da anticorpi antifosfolipidi
  • Connettivite Mista
  • Connettivite Indifferenziata
  • Crioglobulinemia essenziale od associata a varie patologie
  • Pericardite Idiopatica o recidivante
  • Sarcoidosi
  • Miastenia Gravis
  • Epatite Cronica Autoimmune
  • Anemie emolitiche autoimmuni
  • Linfopenie autoimmuni
  • Leucopenie
  • Piastrinopenie autoimmuni
  • Timomi
  • Aftosi orale ricorrente
  • Psoriasi
  • Poliartralgia reumatica
  • Glomerulonefriti su base immunologica
  • Colite ulcerosa
  • Morbo di Crohn
  • Malattia di Behçet
  • Tiroidite acute e Croniche Autoimmuni
  • Alopecia primitiva ed autoimmune
  • Fenomeno di Raynaud e Sindrome di Raynaud
  • Sarcoma di Kaposi classico o associato ad HIV
  • Pemfigo mucocutaneo
  • Sindrome di Sjögren o sindrome sicca
  • Sindrome della fatica cronica
  • Sindrome di Churg-Strauss
  • Sclerodermia
  • Dermatomiosite
  • Vasculite leucocitoclastica
  • Porpore cutanee su base immunologia
  • Artrite reumatoide giovanile
  • Alopecia Autoimmune

Le immunodeficienze o deficienza immunitaria
L’immunodeficienza o deficienza immunitaria è uno stato in cui il sistema immunitario è privo della capacità di combattere le malattie infettive.
Come può avvenire?
Al sistema immunitario appartengono cellule linfatiche specializzate (linfociti T) e anticorpi (molecole proteiche) circolanti nel sangue, i quali sorvegliano l'organismo con il preciso scopo di aggredire e neutralizzare tutto ciò che viene riconosciuto come estraneo. In condizioni normali, dunque, il sistema immunitario elimina principalmente i germi con cui il corpo viene a contatto, le cellule tumorali (diverse da quelle normali e quindi viste come estranee) e le cellule degli organi trapiantati (ovviamente estranee, provenendo da un altro individuo): per questo, l'alterazione o il deficit di uno degli elementi che lo compongono, definita immunodeficienza, determina l'incapacità dell'organismo di difendersi adeguatamente dall'attacco di agenti patogeni. Per questo chi ne è affetto si ammala in continuazione di infezioni gravi che non riescono a guarire o che guariscono con estrema difficoltà con le normali terapie antibiotiche; ha ricadute frequenti e brevissimi intervalli liberi da malattia; può presentare complicanze imprevedibili e spesso fatali. Il malato di immunodeficienza appare magro, sofferente, ha scarso rendimento fisico e presenta associate in vario modo infezioni delle vie respiratorie, della pelle e delle mucose. Da un punto di vista generale, le immunodeficienze sono distinte in congenite, o primitive, e acquisite, o secondarie.

Il decalogo per riconoscere i segnali che possono far sospettare la presenza di una immunodeficienza primitiva

  1. Otto o più infezioni nel corso di un anno.
  2. Due o più gravi infezioni ai seni nasali in un anno.
  3. Due o più mesi di trattamento antibiotico con scarsi risultati.
  4. Due o più polmoniti in un anno.
  5. Il bambino non riesce ad aumentare di peso o a crescere normalmente.
  6. Ascessi ricorrenti e profondi alla cute o agli organi.
  7. Afte persistenti nella bocca o in altre parti del corpo dopo il primo anno di età.
  8. Necessità di ricorrere agli antibiotici per via endovenosa per combattere le infezioni.
  9. Due o più infezioni profonde come: meningite, ostiomelite o sepsi.
  10. Presenza nella stessa famiglia di casi di immunodeficienze primitive.

Il ruolo della milza     
La milza è un organo capsulato emo-linfoide situato nella cavità peritoneale, sotto il diaframma e dietro lo stomaco. Si compone di due parti: la polpa rossa, la sua parte interna, che è parte integrante del sistema emopoietico e la polpa bianca nella parte esterna. La polpa bianca è un organo linfoide con una struttura interna che ha il compito di facilitare le interazioni cellulari coinvolte nella risposta immunitaria. La valutazione clinica della milza è importante per individuare una risposta immune nella sua polpa bianca. La milza è impegnata ogniqualvolta un antigene ("self" o "non self") passa attraverso la sua polpa bianca, e può risultare di dimensioni maggiori rispetto alla norma nella infiammazione così come in certe malattie virali, soprattutto la mononucleosi infettiva. Per quanto riguarda le malattie autoimmuni, la polpa bianca splenica è coinvolta in tutte le malattie del connettivo (collagenopatie) sistemiche (non-localizzate). Nei pazienti con artrite reumatoide, il primo segno di attività di malattia è una milza ingrossata, generalmente anche sensibile alla percussione. Nel corso di tutte le malattie autoimmuni sistemiche, la lunghezza del contatto spleno-parietale è di primaria importanza per la gestione dei pazienti.

Le principali funzioni della milza

  • Funzione immunologica
    La milza, è l'organo fondamentale per la difesa aspecifica o generica immunitaria mediante la sua azione di filtro e la fagocitosi esercitata dai macrofagi sui batteri capsulati, giunti ad essa per via ematica. Produce sostanze immunologicamente attive ed è importante il suo ruolo nella risposta immunitaria specifica o selettiva, essendo la principale sede di produzione delle immunoglobuline (IgM), che rappresentano una risposta anticorpale precoce e primaria agli antigenepenetrati nell'organismo.
  • Funzione emocateretica
    I macrofagi contenuti nella milza riconoscono e di rimuovono dal circolo ematico inclusi eritrocitari e globuli rossi senescenti ed abnormi.
  • Funzione emopoietica
    Fisiologicamente presente soltanto durante la vita fetale e fino al sesto mese di gestazione, può essere ripristinata dalla milza in particolari condizioni di necessità dell'organismo.
  • Funzione di serbatoio e di regolazione della circolazione portale
    La milza contiene normalmente circa 30-50 cc ed è in grado di variare tale volume di a seconda delle modificazioni di afflusso/deflusso cui la milza è soggetta in particolari condizioni fisiologiche (digestione, sforzi fisici) e patologiche (ipovolemia, ipertensione portale).

Cosa sono le immunoglobuline
Le globuline sono proteine semplici di origine animale e vegetale che, assieme alle albumine, sono presenti nel sangue, nel plasma, nel latte e nelle uova. A seconda della grandezza delle loro molecole sono classificate in alfa, beta e gamma globuline, queste ultime dette anche immunoglobuline. Le prime favoriscono il trasporto di grassi e ferro, mentre le immunoglobuline costituiscono gli anticorpi e il loro numero aumenta in caso di malattie.
Le immunoglobuline sono proteine prodotte dai linfociti B del sistema immunitario per difendere il corpo dagli antigeni. Possono essere di diversi tipi: IgM (durano poco ed indicano un contatto recente con l’antigene), IgG (possono durare tutta la vita), IgD (si trovano sulla superficie dei globuli rossi), IgA (presenti sulla superificie di alcuni organi), IgE (sono coinvolti nelle reazioni allergiche).
Le immunoglobuline possono essere estratte dal sangue e somministrate a scopo preventivo, introducendo un’immunizzazione passiva.
Mancanza di immunoglobuline. Cosa fare?
In tutte le immunodeficienze caratterizzate da difetti di produzione di anticorpi, è essenziale attuare una terapia sostitutiva, cioè somministrare regolarmente immunoglobuline (in genere per via endovenosa). Lo scopo della terapia è quello di fare raggiungere al paziente livelli di immunoglobuline nel sangue tali che possano proteggere dalle infezioni; le dosi sono calibrate secondo la necessità del paziente e le infusioni avvengono in regime di Day Hospital ogni 15 o 21 giorni. La terapia sostitutiva con immunoglobuline va eseguita per tutta la vita. Questa terapia è in grado di prevenire gravi infezioni, specie broncopolmonari, che un tempo erano, per questi pazienti, fatali. Da quando sono disponibili le immunoglobuline endovena, la prognosi di queste malattie è decisamente cambiata: è aumentata la sopravvivenza e sono diminuite le complicanze più gravi (setticemie, polmoniti).

Dott. Fernando Aiuti, docente di Immunologia Clinica, già Direttore della Scuola di Specializzazione di Allergologia ed Immunologia Clinica dell'Università degli Studi di Roma "La Sapienza", Presidente onorario dell'Associazione Nazionale Lotta contro l'AIDS (ANLAIDS), Past-President della Società Italiana di Immunologia ed esperto nella diagnosi e cura di Malattie Allergiche, Infettive, Immunodeficenze, Malattie Reumatiche e Malattie Rare.
Studio: Largo Rodolfo Lanciani 9 - 00162 Roma – Tel. 06.86320312 – Fax 06.8606057

Consigli bibliografici

  • Fernando Aiuti e C. Gallucci: Nessuna Condanna, Sperling e Kupfer Ed. 1993
  • Fernando Aiuti: "Sapere uguale vivere", a cura dell'ANLAIDS.
    Libro di informazione sull'AIDS per i giovani, per gli adulti, per la scuola e per  la famiglia.
  • Francesco Bottaccioli, Il sistema immunitario: la bilancia della vita, Tecniche Nuove. Integralmente aggiornata sulle più recenti ricerche nel campo dei circuiti linfocitari e delle malattie autoimmuni, con una nuova sezione dedicata agli effetti sull'immunità dell'alimentazione, dell'attività fisica e delle tecniche meditative.
  • Francesco Bottaccioli, Allenare le difese (con ricette di Antonia Carosella Bottaccioli), Tecniche Nuove, Milano 2001. Ecco gli argomenti trattati nel libro: La nuova immunologia, Come funziona il sistema immunitario, I collegamenti con il cervello, I collegamenti con l’intestino, Le differenze tra maschi e femmine, Prevenzione e terapie naturali, Allenare le difese fin da piccoli, La nuova sfida nella cura dell’Aids, Le malattie autoimmuni, Le ricette di Antonia Carosella Bottaccioli.

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