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Da un farmaco biologico un freno alle metastasi ossee

Minnie Luongo, N. 12 dicembre 2009

Al Convegno ESMO- ECCO di Berlino di fine settembre sono state tante le novità “buone” per il futuro dell’oncologia. Né poteva essere diversamente, considerato che due realtà scientifiche importanti quali “European Society for Medical Oncology” e “European Cancer Organisation”, per la prima volta, si riunivano nello stesso luogo contemporaneamente.
Il mese scorso su Prevenzione Tumori abbiamo reso noto le buone nuove riguardo alla cura del tumore del colon. Questa volta parliamo di metastasi ossee.
Purtroppo è noto che cosa s’intenda per “metastasi ossee”: la diffusione dei tumori all'osso, che rappresentano un problema grave per le pazienti affette da carcinoma mammario in stadio avanzato, con tassi d'incidenza che raggiungono anche il 75 percento. Quando il cancro si diffonde all'osso, le cellule tumorali in crescita indeboliscono e distruggono il tessuto osseo attorno al tumore. Tale danno può portare ad una serie di complicanze ossee gravi, nell'insieme denominate “SRE” (o eventi scheletrici correlati).

L’impatto delle metastasi ossee
Le metastasi dell’osso rappresentano la terza sede più comune di metastasi (precedute solo da polmone e fegato). Gli esperti spiegano che sono cellule tumorali che si separano dal tumore e migrano al tessuto osseo, dove s’insediano e si sviluppano. Le stime riferiscono che colpiscono in oltre un milione e mezzo di persone nel mondo. Grazie ai progressi e ai miglioramenti delle cure oncologiche, con diagnosi più precoci e nuove opzioni terapeutiche, che hanno condotto ad aumenti dei tassi di sopravvivenza, sta crescendo il numero di pazienti che sviluppano una malattia metastatica secondaria a un cancro primario. Le metastasi ossee rappresentano un problema importante per i pazienti con alcuni tipi di cancro in stadio avanzato, con tassi di incidenza prossimi al 100 percento nei pazienti affetti da mieloma, e che toccano il 75 percento nei pazienti affetti da carcinoma mammario e prostatico.
Per quanto riguarda il nostro Paese, è possibile stimare un’incidenza annuale di metastasi ossee di circa 35.000 nuovi casi all’anno. In un 20 percento circa dei pazienti, inoltre, esse rappresentano la prima lesione alla diagnosi: sono dolorose ed invalidanti, compromettendo in maniera significativa la qualità della vita.

Due studi importanti
Proprio a Berlino, in occasione del Congresso Europeo di Oncologia ECCO-ESMO, sono stati presentati due studi. Effettuati- uno sul tumore del polmone e l’altro sul carcinoma della mammella- hanno messo a confronto il nuovo anticorpo monoclonale denosumab e il farmaco bisfosfonato a base di acido zoledronico usato oggi per curare l'osteoporosi. Precisa il professor Pierfranco Conte, direttore del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Modena: “Questo nuovo farmaco biologico contro l’osteoporosi agisce prima e con un impatto uguale, o addirittura superiore, a quello del farmaco tradizionale utilizzato finora: soprattutto contro quella provocata dalle metastasi ossee seguenti ai tumori del polmone e della mammella.
"In Italia si registrano ogni anno 37 mila nuovi casi di tumore polmonare e altrettanti di cancro della mammella. Le nuove terapie fanno sì che si abbia più sopravvivenza. Risultato più che positivo, ovviamente, che però aumenta il rischio che si possano verificare metastasi scheletriche. Il che porta a dolore, più fratture, più cicli di terapia, più interventi ortopedici ripetuti".

Meccanismi d’azione
Continua il professor Conte: “I due studi presentati a Berlino mettono in comparazione due farmaci con meccanismi d'azione diversi, ma che agiscono entrambi su quell'equilibrio metabolico tra osteblasti (le cellule dell'osso che producono continuamente nuova massa ossea) e gli osteoclasti (quelle che la distruggono). L'acido zoledronico è tossico per gli osteoclasti, semplicemente li uccide quando si attivano per digerire le cellule ossee. Diverso il meccanismo del denosumab, che agisce a livello molecolare contro il Rank Ligand, proteina regolatrice dell’attività degli osteoclasti. Il nuovo farmaco si lega a questa proteina, la inattiva e impedisce così agli osteoclasti di attivarsi".
Lo studio di comparazione fra i due farmaci condotto su 1700 pazienti affetti da cancro polmonare ha permesso di stabilire, come precisa Conte, la non inferiorità del denosumab all'acido zoledronico, nell'impedire metastasi scheletriche, oltre che la sua superiorità nel ritardarle, in media di venti mesi rispetto a sedici.
Quanto al tumore della mammella, lo studio è stato condotto su 2000 pazienti e ha permesso di accertare sia la superiorità del nuovo farmaco nell'impedire metastasi ossee (ne riduce il rischio della metà, contro il 30 percento del vecchio farmaco), sia la sua maggiore attività nel ritardarle: il tempo medio di comparsa di metastasi con acido zoledronico è di 800 giorni; mentre quello indotto da denosumab lo ha superato e non si conosce ancora il limite.

Un freno alle metastasi ossee
In apertura abbiamo detto che al Congresso di Berlino si è parlato di un vero e proprio “freno” nei confronti delle metastasi ossee, che oggi abbiamo a disposizione grazie a questo nuovo farmaco biologico. Infatti, si tratta di un principio attivo “intelligente” in grado di rallentare gli effetti di quelle che sono le metastasi delle ossa. Il denosumab può essere definito come l’anticorpo monoclonale che viene dal futuro- quello delle biotecnologie- ossia, l’ultima frontiera in tema di sviluppo farmacologico.
Lo studio era già stato presentato in anteprima da Amgen nel luglio scorso in California, per dimostrare per l’appunto la superiorità di questo farmaco rispetto alle terapie attuali nel ridurre e ritardare la comparsa di metastasi ossee nelle pazienti affetti da cancro al seno.
Per la precisione, si tratta di uno studio cardine testa a testa di fase 3, che ha dimostrato un'efficacia superiore di denosumab rispetto all’acido zoledronico nel trattamento delle metastasi ossee in 2.049 pazienti affette da carcinoma mammario in stadio avanzato. La superiorità è stata dimostrata nel ritardare una serie di complicazioni ossee gravi, nell'insieme denominate SRE (o eventi scheletrici correlati) e che comprendono anche fratture e compressione del midollo spinale.
In quell’occasione aveva dichiarato il dottor Roger M. Perlmutter, Executive Vice President della Ricerca e Sviluppo Amgen. "Questi risultati sottolineano l'importanza del RANK Ligand nella progressione delle malattie delle ossa, e promettono di migliorare le cure per le pazienti affette da carcinoma mammario in stadio avanzato. Ecco perché siamo estremamente lieti dei risultati di questo importante studio, che dimostra che denosumab può ridurre o ritardare le gravi complicanze delle metastasi ossee nelle pazienti affette da carcinoma mammario più efficacemente rispetto all'attuale standard terapeutico, e con un profilo beneficio/rischio favorevole".
Bisogna ricordare che negli studi clinici destinati alla valutazione di nuovi farmaci per le metastasi ossee, il successo terapeutico viene misurato considerando se le complicanze osse (o SRE) provocate dal tumore risultino ridotte o ritardate. Gli endpoint primari e secondari degli studi su denosumab nelle metastasi ossee prevedono un endpoint composto da quattro SRE: frattura, radioterapia ossea, chirurgia ossea, e compressione del midollo spinale.

Le metastasi ossee
Sono il risultato di una migrazione delle cellule neoplastiche, che partono dal tumore primitivo, raggiungono l’osso e qui proliferano.
Questo processo avviene relativamente di frequente nel caso del cancro del seno, della prostata, dei polmoni, della tiroide e dei reni, ma può verificarsi anche nel caso di altri tumori maligni. Prevalentemente le metastasi si localizzano nella colonna vertebrale, nel bacino e nelle coste.
In una prima fase le cellule neoplastiche vengono liberate dal tumore primitivo ad uno stadio precoce, dopodiché vanno a localizzarsi in nicchie dei vasi sanguigni dove possono morire oppure possono rimanere in uno stadio “inattivo” per un certo periodo di tempo che può durare anche alcuni anni, per poi riattivarsi.
In un secondo stadio le cellule tumorali ormai riattivate cominciano ad aprirsi un passaggio attraverso la parete dei vasi e il tessuto adiacente.
In una fase successiva, la terza, le cellule neoplastiche iniziano ad espandersi in direzione dell'osso.
Nel quarto stadio dell’evoluzione delle metastasi ossee le cellule tumorali si stabilizzano sulla superficie ossea e stimolano la produzione di tessuto connettivo e di vasi sanguigni.

Complicanze delle metastasi dell’osso
Come già detto, le metastasi dell’osso sono cellule tumorali che si separano dal tumore e migrano al tessuto osseo dove si insediano e si sviluppano. Con questo tipo di metastasi, accade che le cellule tumorali in crescita indeboliscono e distruggono il tessuto osseo attorno al tumore. Il danno provocato dal tumore all'osso, quindi, può portare a più complicazioni, anche gravi, denominate eventi scheletrici correlati (SRE). Questi comprendono tutta una serie di fattori: frattura di un osso, radioterapia ossea, chirurgia ossea, e anche compressione del midollo spinale. Sono tutte complicanze gravi per i pazienti affetti da cancro in stadio avanzato. Negli Stati Uniti, dove l’onere economico dei pazienti con metastasi ossee è particolarmente notevole, l’anno scorso esso è stato stimato ammontare a $ 12,6 miliardi. Pertanto, è lecito concludere che i pazienti con metastasi ossee in cui si registra un SRE hanno dei costi medici significativamente superiori rispetto ai pazienti in cui ciò non si verifica.

ESMO
ESMO, acronimo di “European Society for Medical Oncology”, è un’autorevole organizzazione professionale europea di oncologia medica che comprende una rete di professionisti di oltre 5.000 oncologi di più di 100 Paesi. Our objective is to advance and promote the specialty of medical oncology, provide post-graduate education and training for medical oncologists and establish platforms for the dissemination and sharing of knowledgeGli GGGli obiettivi principali: far avanzare le branche di oncologia medica; fornire istruzione post-laurea e formazione per medici oncologi; creare piattaforme per la diffusione e la condivisione delle conoscenze. Il tutto per promuovere un approccio multidisciplinare alla cura del cancro, con lo scopo di prevenire il cancro e di assicurare un trattamento ottimale per tutti i pazienti oncologici.
Questi i punti della mission riassunti nel sito www.esmo.org:

migliorare la qualità di prevenzione, diagnosi, cura, sostegno e cure palliative, nonché il follow-up dei pazienti con tumori;
far avanzare lo stato dell’arte, il riconoscimento e la pratica di oncologia;
diffondere la conoscenza per malati di cancro e per l’opinione pubblica in genere;
educare e formare le persone coinvolte nella cura del tumore;
promuovere la formazione, al fine di garantire un elevato livello di qualificazione degli oncologi medici all'interno di team multidisciplinari;
agevolare un accesso equo alle cure dei tumori, ottimale per tutti i malati;
mantenere relazioni con le altre “realtà” di oncologia: associazioni, università, gruppi di pazienti e, a seconda dei casi, con l'industria farmaceutica.

ECCO
Following the philosophy that every cancer patient deserves the best, ECCO – the European CanCer Organisation has been especially structured to better respond to the needs of its member organisations and serve the interests of all stakeholders in oncology Europe-wide. Seguendo il principio base che ogni malato di tumore merita il meglio, ECCO (European Cancer Organisation) è stato appositamente strutturato per rispondere alle diverse necessità delle organizzazioni che lo compongono e per servire al meglio gli interessi, a livello europeo, di tutti gli attori in campo oncologico. In rappresentanza di oltre 40.000 esperti, European Cancer Organisation opera in svariate direzioni mediante iniziative di ricerche, cure e assistenza. E per venire incontro a tutte le esigenze e le richieste dei malati di cancro, assieme a campagne su temi “politici” come l'accesso equo alle terapie, ECCO cura tantissimo l’organizzazione e lo svolgimento di prestigiosi Congressi biennali. Sempre ponendo al centro la collaborazione, l'interazione e lo scambio aperto tra ECCO e le organizzazioni aderenti. Le quali rappresentano gli interessi dei propri associati in un contesto di lavoro il più possibile multidisciplinare. In continuo aggiornamento per saperne di più è il sito: www.ecco-org.eu.

Farmaci biologici
Negli ultimi anni il termine «biotecnologia» è divenuto sinonimo di impiego di tecniche di ingegneria genetica e di biologia molecolare che trovano applicazione in vari campi, dalla medicina all’agricoltura. La ricerca biotecnologica ha portato alla scoperta e allo sviluppo di una nuova generazione di agenti terapeutici destinati all’uomo. I progressi realizzati nel campo della biologia cellulare e molecolare, in particolare, hanno consentito ai ricercatori di individuare e mettere a punto tutta una serie di nuovi prodotti che offrono benefìci clinici significativi e consentono, in molti casi, di trattare patologie per le quali non esisteva finora un farmaco efficace. Tali ritrovati vengono ormai denominati comunemente “farmaci biologici”. Amgen, nello specifico, produce farmaci partendo da molecole già presenti nel corpo umano. Gli agenti terapeutici così ottenuti sono sostanzialmente identici ai materiali che si trovano in natura: solitamente si tratta di proteine che svolgono un ruolo fisiologico specifico.

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