Esegui una ricerca

Nuova cura per la policitemia vera

Lara Bettinzoli, N. 11 novembre 2008

Presso la Clinica Ematologica della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia verrà attuata, nei prossimi mesi, una terapia sperimentale con inibitori di JAK2 per i pazienti con policitemia vera e trombocitemia essenziale in fase avanzata.
La terapia sembra essere ben promettente nei confronti della policitemia vera e della trombocitemia essenziale, patologie che assieme alla mielofibrosi idiopatica e alla leucemia mieloide cronica, fanno parte delle cosiddette sindromi mieloproliferative croniche, cioè disturbi del midollo osseo che riguardano la produzione dei globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.
La policitemia, in particolare, è una patologia legata ad un aumento della massa dei globuli rossi, non legata a cause specifiche e di raro riscontro con una incidenza di circa 5-20 casi per milione di abitanti.
“La policitemia vera o malattia di Vaquez – ci spiega il Dottor Francesco Passamonti della Clinica Ematologica del Policlinico San Matteo di Pavia, diretta dal Professor Mario Lazzarino - è una malattia della cellula staminale emopoietica (cioè la cellula del midollo osseo da cui derivano tutte le cellule mature che circolano nel sangue periferico: globuli rossi o eritrociti, globuli bianchi o leucociti, e piastrine). È caratterizzata da una proliferazione persistente ed incontrollata della linea eritropoietica, ed in minor misura di quella piastrinopoietica e granulocitopoietica. È una malattia clonale in quanto gli elementi delle tre serie maturative midollari derivano tutte da una stessa cellula progenitrice emopoietica la quale ha acquisito una mutazione genetica ad impronta proliferativa. Nella policitemia vera, la proliferazione eritroide è predominante e determina un aumento numerico dei globuli rossi nel sangue periferico. La proliferazione piastrinopoietica e granulocitopoietica, che determina un incremento rispettivamente delle piastrine e dei leucociti, è presente nel 50% dei pazienti.
La policitemia vera è classificata tra le malattie mieloproliferative croniche Philadelphia-negative insieme alla trombocitemia essenziale e alla mielofibrosi idiopatica. Si chiamano Philadelphia-negative per distinguerle dalla leucemia mieloide cronica che è una malattia mieloproliferativa cronica caratterizzata dalla presenza del cromosoma Philadelphia”.

Dottor Passamonti, quanti e quali tipi di policitemia esistono?
La policitemia vera deve essere distinta dalle policitemie secondarie che si manifestano negli stati di ipossia cronica, in alcune malattie cardiovascolari croniche, o in presenza d'iperproduzione di eritropoietina per lo più su base neoplastica. Nelle forme secondarie la policitemia è reattiva ad una richiesta di ossigeno da parte dell’organismo o deriva dalla produzione non controllata di eritropoietina da parte di neoplasie. Una cause relativamente frequente di eritrocitosi è la policitemia apparente per lo più correlata a obesità, perdita di liquidi o terapia diuretica, fumo, alcool, ipertensione. Vi sono poi diverse forme di policitemia su base familiare.

Qual è l’incidenza di questa patologia in Italia e nel mondo?
La policitemia vera è considerata una malattia rara. In Europa l'incidenza della policitemia vera è di circa 2-3 casi per 100.000 abitanti per anno. L’età di insorgenza è nella sesta decade di vita. In una serie di oltre 600 pazienti seguiti presso la Clinica Ematologica della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia l'età mediana di insorgenza è 57 anni ed il 10% dei pazienti ha meno di 40 anni. La malattia è più frequente nel sesso maschile.

Quali sono le cause della sua insorgenza?
I quesiti sull'origine delle tre malattie mieloproliferative croniche classiche, policitemia vera, trombocitemia essenziale e mielofibrosi primaria, rimasti irrisolti per lungo tempo, hanno trovato risposta nel 2005 quando è stata identificata la presenza di una mutazione (V617F) del gene Janus Kinase 2 (JAK2) nella policitemia vera, nella trombocitemia essenziale e nella mielofibrosi primaria. Da tale mutazione consegue un'aumentata attività della proteina tirosin-chinasica JAK2. Il ruolo biologico della proteina JAK2 è quello di trasmettere il segnale dal recettore di alcune citochine al nucleo delle cellule e quindi regolare la produzione di globuli rossi, piastrine e globuli bianchi. Le citochine interessate sono l’eritropoietina (regola la produzione di globuli rossi), la trombopoietina (regola la produzione di piastrine) e il G-CSF (regola la produzione di globuli bianchi). La mutazione V617F del gene JAK2 determina un aumento dell’attività di JAK2 con eccessiva trasduzione del segnale e quindi al termine la malattia mieloproliferativa. Dal 2005 l'Ematologia di Pavia, dopo aver partecipato alla scoperta della mutazione insieme all'Ematologia Sperimentale dell'Università di Basilea (Svizzera), ha dato un contributo scientifico all’identificazione del ruolo della mutazione in ambito clinico. Con metodi di studio adeguati la mutazione JAK2 V617F è identificata nella maggior parte dei pazienti affetti da policitemia vera (95-98%). Non è mai stata rilevata in soggetti sani o in pazienti con eritrocitosi secondaria. La presenza della mutazione e la quantità di mutazione correlano con lo stato della malattia. In termini più semplici maggiore è la quantità di mutazione maggiore il numero di globuli bianchi, di globuli rossi e le dimensioni della milza. Lo studio della mutazione oltre a spiegare la malattia è diventato un utile parametro diagnostico ed infatti la valutazione della mutazione è stata introdotta nella nuova classificazione delle malattia mieloproliferative croniche (WHO, World Health Organization).

Quali sono i sintomi a cui prestare attenzione?
Nel 40% dei pazienti osservati presso la Clinica Ematologica della Fondazione Policlinico San Matteo, Università di Pavia, la diagnosi di policitemia è stata occasionale, cioè sospettata sulla base delle alterazioni emerse da un esame emocromocitometrico eseguito occasionalmente. L'emocromo documenta un aumento dei globuli rossi, dell'emoglobina e dell'ematocrito. Si associa spesso una modica leucocitosi con globuli bianchi superiori a 12.000/µL ed una piastrinosi con valori superiori a 400.000/µL.
I pazienti con policitemia vera al momento della diagnosi riferiscono comunemente cefalea, vertigini, ronzii, disturbi visivi. Il 20% dei pazienti presenta all'esordio serie complicanze vascolari di tipo trombotico o più raramente emorragico tra cui: infarto del miocardio, angina pectoris, ictus cerebrale o TIA, trombosi venose profonde, tromboflebiti superficiali, epistassi, gengivorragia, emorragie del tratto gastroenterico. L'eritromelalgia, che si presenta con un senso di bruciore alle mani ed ai piedi accompagnato da arrossamento e calore è un riscontro non infrequente durante la fase proliferativa della malattia. Un sintomo frequente e molto indicativo è il prurito generalizzato in occasione del contatto con l'acqua. Tra i segni clinici più frequenti nella policitemia vera vi sono il colorito acceso del volto e delle mucose (eritrosi) e la congestione congiuntivale. Un incremento della milza di grado variabile è presente alla diagnosi nel 30-40% dei pazienti.

Tramite quali indagini diagnostiche viene riscontrata?
La prima indagine diagnostica indicativa di policitemia vera è l’esame emocromocitometrico, chiamato semplicemente emocromo. Il test documenta un abnorme aumento dell'emoglobina e dell'ematocrito. È consigliabile valutare in modo approfondito e seguire nel tempo tutti i pazienti di sesso maschile con ematocrito superiore al 50% e di sesso femminile con ematocrito superiore al 48%, anche se asintomatici, poiché potrebbero essere affetti da una policitemia vera colta in una fase precoce della sua evoluzione.
Un esame utile per discriminare la policitemia vera dalle forme secondarie effettuabile in qualsiasi laboratorio è il dosaggio dell'eritropoietina sierica: (usualmente bassa, inferiore a 3 mU/mL). Nella policitemia vera i bassi livelli di eritropoietina dimostrano che la produzione di globuli rossi è autonoma, mentre nelle forme secondarie l’eritropoietina è elevata. La valutazione delle mutazioni del gene JAK2 è un test molecolare che si effettua su sangue periferico. Nei nostri laboratori a Pavia valutiamo di routine anche il carico mutazionale che consente una definizione quantitativa della mutazione. La valutazione dei precursori emopoietici circolanti mediante valutazione citofluorimetrica delle cellule CD34-positive consente di definire se la policitemia vera è in fase iniziale o avanzata. Infine ruolo rilevante nella diagnostica delle malattie mieloproliferative croniche ha la biopsia osteomidollare, che consente di definire il tipo di proliferazione cellulare predominante e di valutare l'eventuale presenza di fibrosi midollare.

Quale è il decorso di questa malattia?
In genere il paziente con policitemia vera ben curato sta bene e può condurre una vita pressoché normale. Infatti, il 75% dei pazienti in cura presso la Clinica Ematologica di Pavia non ha mai avuto alcun problema clinico. Le principali complicanze cui un paziente può andare incontro sono di tipo trombotico (arterioso o venoso), o emorragico. Gli eventi trombotici, in particolare l'infarto del miocardio, e gli accidenti vascolari cerebrali, rappresentano le cause più frequenti di morbilità e mortalità. L'età avanzata e l'aver già sofferto di eventi trombotici rappresentano i principali fattori di rischio per le complicanze trombo-emboliche.

La policitemia vera può trasformarsi in altre malattie ematologiche come la leucemia acuta o la mielofibrosi. In che modo e con quale frequenza?
La trasformazione della policitemia vera in altre malattie ematologiche come la mielofibrosi o la leucemia acuta è un evento infrequente e per lo più tardivo. La mielofibrosi può svilupparsi tardivamente nel corso della policitemia vera: l'intervallo tra le due malattie supera in genere i 10 anni. Si manifesta con la comparsa di una sintomatologia sistemica e con una progressiva citopenia trilineare (riduzione di leucociti, emoglobina e piastrine) associata ad un incremento della splenomegalia.
La leucemia acuta rappresenta una possibile evoluzione della policitemia vera. Deve essere sospettata quando si assiste ad un sensibile aumento o riduzione dei globuli bianchi, o riduzione di piastrine ed emoglobina con febbre o manifestazioni emorragiche.

Cosa deve fare il paziente affinché la malattia non si trasformi?
L’evoluzione della policitemia vera in mielofibrosi o leucemia fa parte della storia naturale della malattia. E’ fondamentale essere seguiti attentamente in quanto una diagnosi precoce di evoluzione è importante e richiede un cambiamento della terapia. In tal senso il monitoraggio delle cellule CD34+ su sangue periferico è di aiuto nell’identificazione di un’evoluzione precoce della policitemia. Anche lo studio del carico mutazionale di JAK2 (V617F) potrebbe avere un ruolo in tal senso.

La policitemia vera può comportare un rischio di complicanze vascolari. Come prevenirle?
La prevenzione del rischio vascolare è molto importante per i pazienti con policitemia vera. Il paziente deve seguire bene e con costanza la terapia consigliata cioè mantenere un valore basso di ematocrito e mantenere nei limiti, qualora fossero elevati, i valori di globuli bianchi e piastrine. Nella pratica clinica consigliamo anche l’impiego di farmaci antiaggreganti in associazione alla terapia con salassi o alla terapia citotossica della policitemia vera. I farmaci antiaggreganti riducono il rischio di complicanze cardiovascolari, ma sono controindicati nei pazienti con precedenti manifestazioni emorragiche o con patologie gastrointestinali potenzialmente emorragiche (gastrite ulcerosa).
In aggiunta agli accertamenti della policitemia il paziente dovrebbe controllare anche alcuni parametri trombofilici sia congeniti che acquisiti come colesterolo, trigliceridi, glicemia, antitrombina III, proteina C anticoagulante, proteina S anticoagulante, resistenza alla proteina C attivata, anticorpi antifosfolipidi, omocisteina, mutazioni di: fattore II, fattore V, MTH-FR. Se sono presenti alterazioni si può effettuare una terapia correttiva. È anche importante modificare lo stile di vita riducendo il peso corporeo se in sovrappeso, eliminando il fumo e controllando la pressione arteriosa.

Perché questa malattia provoca prurito? In che modo lo si può tenere sotto controllo?
Il prurito si riscontra alla diagnosi nel 40-50% dei pazienti e nel 30-40% durante il follow-up ed è legato alla liberazione di istamina. La carenza di ferro indotta dalla malattia stessa per consumo o dalla terapia con salassi può incrementare questa sintomatologia. Ciò nonostante la correzione con preparati a base di ferro non è indicata. Generalmente i sintomi si attenuano con il controllo della malattia, ma in qualche caso i sintomi permangono. L’impiego di cortisonici o antistaminici non ha sortito mai alcun effetto con il rischio degli effetti collaterali legati a suddette terapie. In qualche paziente sono stati impiegati farmaci neurolettici, che però espongono al rischio di dipendenza. La fototerapia ha dato buoni risultati, ma deve essere protratta nel tempo in quanto dopo un breve periodo dalla sospensione i sintomi usualmente ricompaiono.

Quali terapie sono disponibili per la cura della policitemia vera?
La terapia della policitemia vera deve mirare a riportare i valori di emoglobina, eritrociti, ematocrito e piastrine entro i limiti della normalità, controllando così i sintomi correlati al loro aumento. Il valore ottimale è un ematocrito inferiore al 45% ed un numero di piastrine inferiore a 400.000/µL. I trattamenti sono sostanzialmente due: il salasso, che consente di ridurre rapidamente il numero dei globuli rossi e la chemioterapia citoriduttiva che agisce inibendo a livello midollare la produzione di globuli rossi. Per ridurre il rischio tromboembolico si usa associare un trattamento antiaggregante, per esempio con aspirina a basse dosi.
Il salasso, mediante rimozione di 300-400 ml di sangue per volta, permette la rapida normalizzazione della massa eritrocitaria. Non ha però influenza sulla produzione di globuli rossi se non tramite la riduzione della sideremia che ne consegue. Tra la chemioterapia citoriduttiva i farmaci più impiegati sono l’idrossiurea e il pipobromano, la cui dose va modulata sulla base della risposta ottenuta. Queste opzioni rappresentano la terapia standard che assegniamo al paziente sulla base dei fattori di rischio vascolare.

Presso la Clinica Ematologia del Policlinico San Matteo verrà introdotta prossimamente una nuova terapia per la cura di questa patologia. Di che cosa si tratta?
L’identificazione delle basi molecolari della policitemia vera non ha avuto solamente una rilevanza biologica e diagnostica, ma ha consentito la ricerca di nuovi farmaci diretti contro l’attività di JAK2. Queste molecole vengono chiamate JAK2 inibitori. Queste molecole sono state studiate per bloccare l’attività indotta a livello della trasduzione del segnale della mutazione JAK2 (V617F). Potrebbero quindi controllare la policitemia e ridurre l’evoluzione della malattia. Sperimentatori americani appartenenti al gruppo internazionale di studio delle malattie mieloproliferative di cui anche noi siamo membri hanno iniziato la sperimentazione con JAK2 inibitori nella mielofibrosi.
Presso l’Ematologia della Fondazione Policlinico San Matteo di Pavia inizieremo nei prossimi mesi una terapia sperimentale con inibitori di JAK2 per i pazienti con policitemia vera e trombocitemia essenziale in fase avanzata. Successivamente, probabilmente già nel 2009 apriremo lo studio anche ai pazienti con mielofibrosi.
Queste molecole sembrano promettenti per la cura di queste malattie mieloproliferative croniche con effetti collaterali modesti. I risultati definitivi saranno disponibili entro i prossimi 2 anni.

Cosa offre la Clinica Ematologia del Policlinico San Matteo di Pavia al paziente con policitemia vera?
Dal punto di vista clinico, la Clinica Ematologica di Pavia offre:

  • uno staff medico dedicato (Dott. Francesco Passamonti, Dott. Elisa Rumi, Prof Mario Lazzarino) esperto nella valutazione iniziale e nel follow-up dei pazienti con malattia mieloproliferativa cronica;
  • la scelta terapeutica più appropriata al singolo paziente sulla base delle caratteristiche biologiche e molecolari della malattia;
  • un programma personalizzato di follow-up clinico, biologico e molecolare;
  • studio dell'albero genealogico per la diagnosi della policitemia familiare con relativi programmi di terapia e follow-up;
  • terapie sperimentali nelle fasi avanzate di malattia.

Presso la Clinica di Ematologia del Policlinico San Matteo di Pavia è possibile eseguire tutte le indagini necessarie alla diagnosi di policitemia vera e tutte le complesse analisi di tipo genetico che consentono di definire la prognosi del singolo paziente quali:

studio quantitativo della mutazione V617F del gene JAK2 e della mutazione dell’esone 12 (estrazione del DNA genomico dai neutrofili, e PCR quantitativa allele specifica);

  • studio della clonalità (HUMARA, PGK, IDS);
  • studio di citogenetica;
  • analisi delle colture cellulari in vitro (CFU-E, CFU-GM);
  • studio dei progenitori emopoietici circolanti CD34-positivi;
  • studio morfofunzionale della biopsia osteomidollare;
  • studio della trombofilia congenita.

Per ulteriori informazioni su questa patologia:
Prof. Mario Lazzarino mario.lazzarino@unipv.it
Dott. Francesco Passamonti f.passamonti@smatteo.pv.it

Trombocitemia essenziale
La trombocitemia essenziale (TE) o idiopatica o emorragica è una malattia caratterizza dall'aumento persistente delle piastrine nel sangue periferico.
E’ una malattia abbastanza rara, con un decorso benigno nella maggioranza dei casi ed è compresa nel gruppo delle malattie mieloproliferative croniche assieme alla policitemia vera, alla leucemia mieloide cronica ed alla mielofibrosi idiopatica. Tutte queste malattie hanno in comune l'origine dalle cellule staminali del midollo emopoietico ed anche se ognuna di esse ha delle caratteristiche peculiari, spesso il quadro clinico si sovrappone, rendendo difficile una diagnosi sicura fra queste quattro malattie. Così, se è vero che nella trombocitemia essenziale si ha sempre un aumento delle piastrine, è anche vero che un loro aumento può verificarsi nelle altre tre malattie; inoltre nella trombocitemia idiopatica, prima o poi durante il decorso della malattia, possono aumentare i globuli bianchi e, molto raramente, anche i globuli rossi.
Comunque la storia naturale della malattia è caratterizzata da un progressivo aumento delle piastrine la cui conseguenza é un aumentato rischio di complicanze trombotiche o emorragiche. E' possibile, anche se infrequente, l'evoluzione tardiva in una mielofibrosi o in una leucemia acuta.

Mielofibrosi idiopatica
La mielofibrosi idiopatica è una malattia rara, dalle cause sconosciute, la cui caratteristica fondamentale è il notevole aumento del tessuto fibroso nel midollo emopoietico che, con il passare del tempo, è sostituito dal tessuto fibroso e non è più in grado di produrre cellule del sangue periferico in quantità normale. Questa malattia denominata in precedenza mielofibrosi idiopatica, dal 2007 viene definita come Mielofibrosi Primaria per distinguerla dalle forme di Mielofibrosi Secondaria, cioè da quelle forme che si sviluppano come evoluzione della policitemia vera o della trombocitemia essenziale. La mielofibrosi primaria appartiene alla categoria delle malattie mieloproliferative croniche Philadelphia-negative, come la policitemia vera e la trombocitemia essenziale.
La mielofibrosi idiopatica è considerata una malattia neoplastica delle cellule staminali, che dimostrano un’abnorme capacità di proliferare, come attestato dal frequente riscontro di leucocitosi e/o piastrinosi, assieme all’anemia, che è il dato di laboratorio più costantemente presente. La causa dell’aumento del tessuto fibroso nel midollo non è conosciuta; probabilmente è la conseguenza della produzione da parte delle cellule staminali di citochine che stimolano i fibroblasti del midollo a produrre più tessuto fibroso. Prima di effettuare la diagnosi di mielofibrosi idiopatica è necessario escludere la presenza d’altre malattie che sono associate con una fibrosi secondaria del midollo: tumori metastatici, malattie infiammatorie croniche, altre malattie del sangue ecc..

Leucemia mieloide cronica
La leucemia mieloide cronica (LMC) è una neoplasia maligna caratterizzata da un aumento del numero dei globuli bianchi nel sangue periferico, midollo, milza e altri organi o tessuti. Nel sangue compaiono inoltre cellule immature della serie mieloide che normalmente risiedono nel midollo emopoietico.
Il termine di cronica indica che la malattia ha inizialmente un decorso lento, con pochi sintomi, anche se dopo un periodo variabile di alcuni anni si trasforma inevitabilmente in una leucemia
Cosa offre la Clinica Ematologia del Policlinico San Matteo di Pavia al paziente con leucemia mieloide cronica?
L’Ematologia del Policlinico di Pavia dispone di una équipe di specialisti ematologi dedicata alla diagnosi ed ai trattamenti avanzati della Leucemia Mieloide Cronica. L’Ematologia di Pavia conduce inoltre studi nazionali ed internazionali sui nuovi farmaci e sulle nuove modalità di cura per questa patologia.
In particolare, offre:

  • ambulatori dedicati, con medici specializzati sulla LMC;
  • tutti gli esami di laboratorio per la diagnosi di LMC, alla definizione della categoria di rischio e al monitoraggio in corso di terapia: analisi citogenetica completa, FISH e PCR-Q per bcr-abl su sangue periferico e midollare;
  • tutti gli esami di laboratorio per la diagnosi di LMC, alla definizione della categoria di rischio e al monitoraggio in corso di terapia: analisi citogenetica completa, FISH e PCR-Q per bcr-abl su sangue periferico e midollare;
  • accesso ai più aggiornati metodi di terapia dall’impiego di nuovi inibitori per i casi di resistenza sino al trapianto allogenico di cellule staminali da donatore sia familiare che da registro. Viene eseguita la tipizzazione HLA con i collaterali e la tipizzazione molecolare del paziente per l’avvio della ricerca di donatore non correlato nei Registri internazionali;
  • il Centro inoltre fa parte del Gruppo Cooperatore Italiano per la LMC- GIMEMA, con possibilità quindi di partecipare a studi clinici innovativi che impiegano nuovi farmaci.

Per maggiori informazioni:
Prof. Mario Lazzarino mario.lazzarino@unipv.it
Dott. Ester Orlandi eorlandi@smatteo.pv.it

Indirizzi utili

I.R.C.C.S. POLICLINICO SAN MATTEO
Viale Golgi. 19 - 27100 Pavia
Centralino: 0382 5011
Prenotazioni/informazioni: 0382 503.878-879-151
www.sanmatteo.org
Oncoematologia - Prof. Mario Lazzarino – tel. 0382 503595

AZIENDA POLICLINICO UMBERTO
Viale del Policlinico 155 - 00161 Roma
Centralino: 06 49971
Prenotazioni/informazioni: 06 4997705.0-4
www.policlinicoumberto1.it
Ematologia e immunoematologia - Prof. Roberto Foà – tel. 06 85795297

AZIENDA OSPEDALIERA DI PADOVA E ISTITUTO ONCOLOGICO VENETO
via Giustiniani 1 - 35100 Padova
Centralino: 049 8211111
Prenotazioni/informazioni: 840 000664
Ematologia e immunoematologia - Prof. Giampietro Semenzato – tel. 049 8212298

Torna ai risultati della ricerca