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Farmaci biosimilari: simili non vuol dire uguali

Cristina Mazzantini, N. 10 ottobre 2008

Ottime notizie, in tempo di crisi economica globale: ben presto sarà possibile diminuire la spesa farmaceutica producendo innovativi farmaci biologici in versione generici simile anche se non uguale all'originale "griffato". Una possibilità per ora limitata all'ormone della crescita e all'eritropoietina, ma che nel tempo potrebbe riguardare altre molecole biotech con brevetto in scadenza. Un'alternativa non da poco, considerato che il 40 per cento di questi farmaci serve per la cura dei tumori e che più di un terzo delle medicine oggi in sperimentazione sono biotech. Eppure i clinici conoscono ancora superficialmente le profonde differenze tra molecole biotech originatrici e loro copie, secondo un sondaggio della Fondazione AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) tra 700 oncologi medici italiani, i cui risultati sono stati presentati al convegno "Farmaci biotecnologici e farmaci biosimilari" tenutosi recentemente a Roma. All'incontro scientifico hanno preso parte, tra gli altri, Nello Martini, ex direttore AIFA, Achille Caputi, Presidente della Società Italiana di Farmacologia, i vertici di AIOM e rappresentanti della Società Italiana di Nefrologia (SIN).
"Il sondaggio conferma che sui biosimilari c'è ancora scarsa informazione", ha spiegato il professor Emilio Bajetta, presidente della Fondazione AIOM. "Infatti, alla domanda se i biosimilari possano essere uguali alla molecola "griffata" così come accade per i farmaci equivalenti, 3 su 10 oncologi non sanno rispondere e 2 su 10 pensano, sbagliando, che vi sia identità con la molecola d'origine". A chiarire meglio il concetto il professor Francesco Boccardo, presidente AIOM uscente, ha sottolineato: "Il processo di produzione del farmaco biosimilare non è mai del tutto fedele a quello del farmaco originatore. Ciò può comportare problemi di efficacia e, al limite, di sicurezza per i pazienti".
A sostegno della tesi dei colleghi è intervenuto il professor Francesco Cognetti, direttore dell'Oncologia medica Adell'IFO-Istituto Regina Elena di Roma precisando: "I biosimilari non sono come gli equivalenti. Francia e Spagna hanno proibito la sostituzione automatica di un farmaco biologico con un biosimilare sulla base del fatto che copiare e sintetizzare proteine terapeutiche, a partire da materiale vivente, non è come copiare l'acido acetilsalicilico. Recentemente l'Emea ha negato l'autorizzazione al biosimile dell'interferone alfa 2 a, ha aggiunto sempre il professor Cognetti. "Il problema, quindi, è che mentre un farmaco ottenuto per sintesi chimica è facilmente riproducibile, una molecola biologica, ad esempio un anticorpo monoclinale contro il cancro o l'eritropoietina utilizzata in anemia, è molto più complessa, poiché arriva a pesare quasi mille volte di più e soprattutto è frutto di un processo di ingegneria genetica sul Dna di produzione, in cui bastano piccoli scostamenti per avere effetti diversi".
E ancora. Il professor Francesco Locatelli, past president della Società Italiana ed Europea di Nefrologia, ha aggiunto: "Si tratta di un problema che occorre analizzare con attenzione da parte di tutti gli addetti ai lavori, in quanto l'utilizzo dei biosimilari richiederà una buona conoscenza del prodotto, e delle differenze rispetto all'originale, a garanzia dei pazienti".
Ritornando al sondaggio, tema specifico del convegno romano, il dottor Marco Venturini, segretario AIOM, ha puntualizzato: "Più nello specifico, 6 oncologi su 10 ritengono giustamente che la dimostrazione di bioequivalenza non sia sufficiente ad autorizzare un biosimilare (il 30 per cento non sa rispondere) e 7 su 10 che le differenze nei processi di sintesi, cioè i diversi gradi di complessità tra farmaci biosimilari ed equivalenti, siano determinanti. Data la scarsa informazione sul tema, l'80 per cento degli oncologi -ha aggiunto il professor Carmelo Iacono, presidente eletto AIOM - si esprime per la creazione di un tavolo di lavoro sui biosimilari con istituzioni, aziende, società scientifiche, Ordini dei medici e pazienti. Pensiamo che si debba fare di più soprattutto in tema di sicurezza". "Con le linee guida preliminari", ha chiarito ancora il professor Locatelli, "l'EMEA richiede test estensivi per assicurare che i biosimilari abbiano un profilo simile di qualità, sicurezza ed efficacia, rispetto alla molecola di riferimento".
Nell'ambito del progetto complessivo di educazione e informazione "Problematiche etiche sull'impiego dei farmaci similari e bioequivalenti", la Fondazione AIOM, grazie al sostegno di Roche, ha già svolto un cospicuo lavoro producendo un booklet, un sito (www.biosimilari.it), un seminario, il convegno e il sondaggio odierni. "Il sondaggio della Fondazione AIOM riflette i risultati di un'indagine che abbiamo condotto nel 2007 su 500 oncologi - ha continuato il professor Locatelli, riferendosi a uno studio effettuato negli USA -da cui è emerso che solo il 17 per cento era sicuro del significato del termine biosimilari e il 43 per cento non ne aveva mai sentito parlare".
Dal convegno è emersa una parola d'ordine: cautela. Il punto fondamentale è la reazione immunogenica che ogni preparato biologico può scatenare ma che nei farmaci biotech è stata attentamente valutata mediante appositi studi, ed è peraltro continuamente monitorata. Bisogna stare in guardia affinché non passi una logica del risparmio a tutti i costi, hanno sottolineato gli esperti riuniti a Roma: ad esempio, dato che allo stato attuale i biosimilari godono di una procedura di messa in commercio in base a un numero inferiore di studi clinici rispetto alle molecole originatrici, sembra indispensabile che l'EMEA e le autorità nazionali organizzino piani di farmacovigilanza particolarmente stretti su queste nuove molecole. comunque ancora in sperimentazione, di cui si sa ancora poco. Pertanto urgente che la comunità degli oncologi apprenda velocemente tutte le nozioni sul tema.
La stragrande maggioranza (70 per cento) degli oncologi medici italiani, che si sono espressi nel sondaggio AIOM, ritiene che ogni farmaco biosimilare prima di ricevere l'autorizzazione debba effettuare obbligatoriamente, per ogni diversa indicazione, studi clinici di confronto con la molecola biotech originale, mentre gli stessi intervistati sono divisi al 50 per cento sulla proposta di far effettuare un uguale numero di studi clinici, e della stessa qualità, di quelli effettuati per l'originale biotech. Inoltre, far scegliere temporaneamente al clinico se un farmaco biosimilare possa essere impiegato o no, fino a quando non ci sarà una precisa legislazione sul tema, Ë una soluzione indicata solo dal 20 per cento dei partecipanti, mentre la maggioranza relativa non sa (46 per cento) e solo il 20 per cento è favorevole.
I primi due biosimilari (somatropina per disturbi della crescita e eritropoietina per anemia da tumore o da insufficienza renale) sono stati autorizzati per ora in ambito europeo solo in Germania, Austria e in qualche Paese dell'Europa dell'Est. In Italia le Aziende sanitarie si stanno già chiedendo: quando saranno disponibili anche da noi, potremo ordinare i biosimilari? In un suo recente parere (dicembre 2007), il Tar ha dato risposta negativa. La ricerca di farmaci a prezzi inferiori, non deve, infatti, correre di pari passo alla ricerca di un compromesso su efficacia e sicurezza delle molecole. Il rischio Ë quanto mai reale: in uno studio franco-olandese, presentato alla American Society of Clinical Oncology (ASCO) Conference nel 2004, diverse eritropoietine biosimilari prodotte principalmente in Asia (India, Cina e Corea) e Sud America, sono state messe a confronto riscontrando significative differenze nella loro composizione biologica. Tali difformità, concludevano gli autori, potevano portare a rischio di sovra- o sotto-dosaggio e ad effetti collaterali non prevedibili. Inoltre sono state riscontrate differenze (isomeri) tra composti prodotti dalla stessa azienda, imputabili a insufficienti controlli di qualità sui processi di produzione.
La regolamentazione per i farmaci biosimilari è dissimile da Paese a Paese. In Europa, l'EMEA (organismo deputato alla registrazione dei farmaci) si è dotata di un apposito working group che ha messo in atto un apposito piano operativo. La posizione dell'EMEA sulle medicine biosimilari è affermata in varie linee guida, da quelle sugli indirizzi generali a quelle su singole molecole più candidate a divenire biosimilari. La Francia è stata in ambito comunitario la prima nazione a legiferare, approvando una chiara distinzione tra biosimilari e generici e proibendo l'automatica sostituzione con i biosimilari, lasciando, però, aperta al medico la facoltà di valutare caso per caso. Recentemente anche la Spagna ha adottato le stesse misure. In Italia il settore Ë in fase di valutazione. A dicembre 2007 il Consiglio di Stato, sentiti il Ministero della Salute, l'Istituto Superiore di Sanità e l'Agenzia Italiana del Farmaco, sul problema dell'eventuale acquisto di questi farmaci sollevato da parte di Usl e Ospedali di alcune regioni, si è espresso diramando il parere che l'equivalenza terapeutica non valga per i farmaci biotecnologici.
Negli Stati Uniti non è stata ancora trovata una posizione condivisa e univoca sui follow-on biologics, termine coniato dalla FDA per designare i biosimilari.

Un gene è la chiave del mieloma
Le cellule cancerose del mieloma dipendono da un gene noto come IRF4. Senza di esso le cellule non possono assolutamente vivere. È quanto rivela una nuova ricerca pubblicata sull'ultimo numero di Nature. "Ridurre l'attività di IRF4 al 50 per cento è sufficiente per uccidere le cellule del mieloma senza compromettere altri attività vitali", si legge nello studio. Per questo motivo il gene rappresenta un target molto importante per lo sviluppo di nuovi farmaci.
"IRF4 Ë in modo assoluto un target nel mieloma. Un target non facile ma neppure impossibile", sostiene Louis Staudt del Center for Cancer Research all'US National Cancer Institute. È un fattore di trascrizione che regola come un gene produce proteine. In questo caso, IRF4 regola l'espressione di circa 35 geni, incluso MYC, un gene già conosciuto per essere una causa di cancro.
Il mieloma (detto anche mieloma multiplo, perché colpisce più sedi all'interno dell'organismo) è un tumore che colpisce le plasmacellule, globuli bianchi che originano dai linfociti B e sono deputati alla produzione degli anticorpi (immunoglobuline).

Una nuova via per prevedere lo sviluppo del cancro alla prostata
Un nuovo studio, condotto da un team di ricerca coordinato da John Martignetti alla Mount Sinai School of Medicine di New York, ha permesso di identificare una forma specifica di proteina KLF6 (KLF6-SV1) quale indicatore di bassa sopravvivenza negli uomini con cancro alla prostata.
Líinformazione nei geni è convertita in proteina attraverso un intermediario noto come mRNA. Nello studio americano, le analisi dei tumori negli uomini con cancro alla prostata sottoposti a prostatectomia hanno rivelato che livelli accresciuti di mRNA erano coinvolti nella generazione di KLF6-SV1 associata con ricorrenza più rapida della malattia e possibilità di sopravvivenza ridotte.
"Misurare i livelli di KLF6-SV1 nei casi di diagnosi di tumore alla prostata - suggeriscono gli scienziati -potrebbe aiutare i medici a prevedere se il tumore andrà in metastasi". Mentre l'usare questa proteina come target potrebbe aprire la strada a nuove terapie efficaci contro il cancro alla prostata.

Testata sull'uomo una terapia anticancro già efficace sui topi
Una terapia anticancro che si è già dimostrata efficace negli esperimenti sui topi sarà testata sugli esseri umani alla Wake Forest University (USA). La nuova terapia si basa sulla trasfusione di globuli bianchi, provenienti da donatori resistenti al cancro, nei pazienti malati di tumore.
L'idea che sta alla base del trattamento è liberare i globuli bianchi nell'organismo dei pazienti, consentendo loro di attaccare il tumore e sconfiggere il cancro. La base dello studio sta nella scoperta, fatta dagli stessi ricercatori e pubblicata circa cinque anni fa, di un topo resistente al cancro, e la scoperta successiva che i globuli bianchi di tale topo e della sua discendenza potevano curare il cancro in topi di laboratorio. D'allora è stata identificata un'attività simile di distruzione nei globuli bianchi di alcuni soggetti umani in salute.
Gli scienziati americani si sono dichiarati entusiasti per l'inizio dei clinical trials sugli esseri umani consentiti dalla Food and Drug Administration, visto che i test condotti sui topi negli ultimi due anni hanno portato a una guarigione completa.

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