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Una nuova diagnosi biomolecolare per il carcinoma mammario

Paola Sarno, N. 10 ottobre 2008

Per festeggiare i 75 anni, l’Istituto Regina Elena (IRE) ha annunciato l’applicazione di una tecnica
innovativa che consente una diagnosi intraoperatoria di metastasi nel linfonodo sentinella,così chiamato perché definito quale prima stazione linfonodale colpita da una eventuale metastasi a partenza dal tumore mammario primitivo. Lo stato istologico dei linfonodi ascellari è il fattore prognostico più importante per la sopravvivenza dei pazienti con cancro della mammella.
Il metodo denominato basato sull’amplificazione in unica fase degli acidi nucleici ha il grande vantaggio di permettere al chirurgo, in caso di presenza di metastasi, di eseguire la asportazione immediata dei linfonodi in toto evitando il secondo intervento alla paziente. L’Istituto è il primo in Italia ad aver introdotto la metodica già in uso in Olanda e Giappone.
L’annuncio è stato dato dal Prof. Giuseppe Petrella, Presidente del Consiglio di Indirizzo e Verifica degli IFO e commentato dal padre della tecnica del linfonodo sentinella, Prof. Umberto Veronesi nel corso della Lettura Magistrale tenuta in onore dei 75 anni dell’Istituto. Erano presenti l’ex Ministro della Salute, Livia Turco, il Presidente della Regione Lazio, Piero Marrazzo, e numerosi rappresentanti istituzionali.
“In una ricorrenza così importante”, – ha detto il Prof. Giuseppe Petrella, Presidente del Consiglio di Indirizzo e Verifica degli IFO (Istituti Fisioterapici Ospitalieri), - “ci sembrava doveroso fare un regalo alle persone che si rivolgono a noi con fiducia, anzi due. Il primo riguarda un ulteriore innovazione nella clinica e l’altro un Bus- navetta, una grande agevolazione per le numerose persone che ogni giorno si rivolgono ai nostri istituti, e che possiamo mettere a disposizione grazie alla donazione della Fondazione BNL .”
“La nuova tecnica di diagnosi”, – ha, in seguito, spiegato il Dott. Ferdinando Marandino, Anatomo Patologo della Struttura di Anatomia e Istologia Patologica e Citodiagnostica dell’IRE, diretta dal Prof. Raffaele Perrone Donnorso, - “si basa su un metodo biomolecolare volto al riconoscimento delle metastasi linfonodali nel carcinoma mammario. Ciò rende la metodica assolutamente affidabile perchè valuta il linfonodo sentinella con una tecnica oggettiva e non soggettiva come l’istopatologia tradizionale che è patologo dipendente.” “Il metodo di diagnosi, “ – ha poi illustrato il Prof. Franco Di Filippo, Direttore della Chirurgia generale e della Mammella IRE, - “è caratterizzato da affidabilità: con estrema precisione, consente di analizzare tutto il linfonodo in un solo test ed osservare anche micrometastasi; rapidità, poichè al contrario dei metodi tradizionali, nell’arco di 30 minuti e durante l’intervento chirurgico per il tumore mammario è in grado di riconoscere, le metastasi anche piccole presenti nel linfonodo sentinella , contribuendo così ad evitare un secondo intervento chirurgico, visto che in caso di risultato positivo, il medico asporterà tutti i linfonodi ascellari, mentre in caso di risultato negativo l’intervento si concluderà con la sola asportazione del linfonodo sentinella oltre al tumore mammario.” L’esame istologico del linfonodo sentinella viene eseguito in genere solo dopo l’intervento chirurgico con le metodiche tradizionali attualmente in uso, anche se l’esame istologico estemporaneo del linfonodo sentinella è possibile, ma gravato da un tasso elevato di falsi negativi che oscilla dal 5% al 52%.
Solo presso l’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano è in uso una metodica molto affidabile, con esame intraoperatorio di tutto il linfonodo, secondo un protocollo da loro standardizzato che comporta tempi di esecuzione e costi differenti. Il nuovo metodo in uso presso l’IRE oltre ad essere veloce, affidabile e riproducibile, si rivela estremamente vantaggioso anche sul fronte economico, con una stima minima di risparmio di circa 2000 euro a intervento. “Sono lieto”, - ha commentato durante la lettura magistrale il Prof. Umberto Veronesi, – “che l’IRE abbia introdotto un sistema che evita la diagnosi provvisoria che potrebbe essere smentita dopo pochi giorni, andando a fare fronte a quello che era un anello debole del procedimento chirurgico tradizionale. Ora siamo gli unici due Istituti, sebbene con due tecniche diverse, l’una istologica e l’altra biomolecolare ad assicurare una diagnosi precisa durante l’intervento. La donna al risveglio ha oggi un risultato certo. Il confronto già in atto tra le varie metodiche e che continuerà negli anni favorirà il progresso della scienza. “ “Il nostro obiettivo”, – ha concluso il Presidente della Regione Lazio, Piero Marrazzo - è dare più cure ai cittadini. Siamo consapevoli che anche le risorse economiche impiegate in questo settore sono investimenti preziosi sia perché orientati alla cura di malattie gravi, come il cancro, sia perché in grado di produrre ulteriori risorse. Investire nella ricerca non solo è utile, ma è essenziale per il potenziamento del nostro sistema sanitario e credo che le novità inserite nel progetto della Rete Oncologica - cioè la sintesi tra organizzazione, ricerca, linee guida, formazione e comunicazione al paziente - siano i presupposti di un modello avanzato che ha significato non solo per la nostra Regione, ma potrà rappresentare un modello importante per tutto il sistema nazionale. Gli obiettivi di domani”, – ha proseguito Marrazzo -, “sono a breve l’implementazione della rete oncologica con il potenziamento di centri di riferimento e di eccellenza come questo e tra qualche anno l’attivazione in questa sede di un centro di protonterapia, un’evoluzione della radioterapia che aprirà ulteriori nuove speranze di guarigione, progetto che stiamo portando avanti con altre importanti istituzioni quali l’ENEA e l’Istituto Superiore di Sanità.”

La nuova procedura di diagostica molecolare per il carcinoma mammario (One Step Nucleic Acid Amplification (OSNA))
OSNA (One Step Nucleic Acid Amplification = Amplificazione in unica fase degli acidi nucleici), è una tecnica innovativa che consente una diagnosi intraoperatoria di metastasi nel linfonodo sentinella. Questo permette al chirurgo, in caso di presenza di metastasi, di eseguire la asportazione immediata dei linfonodi in toto evitando il secondo intervento.
La nuova tecnica di diagnosi si basa su un metodo biomolecolare volto al riconoscimento delle metastasi linfonodali nel carcinoma mammario. Ciò rende OSNA una metodica assolutamente affidabile che valuta il linfonodo sentinella con una tecnica oggettiva e non soggettiva come l’istopatologia tradizionale che è patologo dipendente. I vantaggi garantiti dal metodo di diagnosi OSNA sono: l’affidabilità, è un metodo molto preciso, che consente di analizzare tutto il linfonodo in un solo test; è un test rapido che, al contrario dei metodi tradizionali, è in grado di riconoscere, durante l’intervento chirurgico per il tumore mammario, le metastasi anche piccole presenti nel linfonodo sentinella e contribuisce ad evitare un secondo intervento chirurgico.
In caso di risultato positivo, il medico asporterà tutti i linfonodi ascellari, mentre in caso di risultato negativo l’intervento si concluderà con la sola asportazione del linfonodo sentinella oltre al tumore mammario.
Il linfonodo sentinella è definito quale prima stazione linfonodale colpita da una eventuale metastasi a partenza dal tumore mammario primitivo. Lo stato istologico dei linfonodi ascellari è il fattore prognostico più importante per la sopravvivenza dei pazienti con cancro della mammella.
Nei sistemi tradizionali durante l’intervento chirurgico, il linfonodo sentinella viene individuato, asportato ed inviato per esame istologico definitivo. Nel caso in cui venga trovata una metastasi, la paziente deve essere ricoverata una seconda volta e vanno asportati tutti i linfonodi dell’ascella.
Se si ha a disposizione una metodica che consente di analizzare il linfonodo sentinella durante l’intervento chirurgico, in caso di positività, si potrà procedere immediatamente alla linfonodectomia ascellare, evitando così il disagio della paziente per un secondo intervento.
Con le metodiche tradizionali attualmente in uso, l’esame istologico estemporaneo del linfonodo sentinella è possibile, ma gravato da un tasso elevato di falsi negativi che oscilla dal 5% al 52%. Pertanto in molti centri l’esame istologico del linfonodo sentinella viene eseguito solo dopo l’intervento chirurgico. Solo presso l’Istituto Europeo di Oncologia(IEO) di Milano è in uso una metodica affidabile, con esame intraoperatorio di tutto il linfonodo, che comunque comporta, essendo più complessa, un allungamento dei tempi di esecuzione dell’intervento e costi superiori. Altri centri, hanno utilizzato la metodica ma con un numero di sezioni inferiori, quindi con una analisi meno precisa, per cui spesso le metastasi più piccole non potevano essere individuate.
Le procedure standard, basate sulle linee guida della FONCaM (Forza Operativa Nazionale sul Carcinoma Mammario), prevedono l’esecuzione dell’esame solo dopo la conclusione dell’intervento chirurgico, con esame accurato e campionamento mediante sezioni ottenute ogni 200 micron, questo allo scopo di poter raggiungere dei risultati più accurati e conclusivi.
Il problema è che nelle procedure standard il risultato dell’esame è disponibile solo dopo alcuni giorni dall’intervento chirurgico e nel caso in cui venga riscontrata una metastasi, è necessario richiamare la paziente e procedere con un secondo intervento per asportare i linfonodi ascellari.
Nelle cellule del tessuto mammario, è presente una molecola definita“marker”, che normalmente non è presente nei linfonodi normali. Si tratta della citocheratina 19 (CK19). Le citocheratine appartengono alla famiglia di proteine filamentose e sono strumenti particolarmente utili nel campo della diagnostica oncologica. Quando vengono riscontrate nelle cellule proliferanti o apoptotiche, le citocheratine risultano essere dei marcatori utili di derivazione tumorale. OSNA è in grado di rilevare e di analizzare anche le più piccole quantità di questa sostanza marker attraverso un approccio biologico molecolare molto sensibile, che permette, individuando la CK19 nel linfonodo, di identificare o escludere metastasi entro 30 minuti. OSNA è stato sperimentato in studi clinici condotti da prestigiose istituzioni internazionali, dimostrando di essere in grado di riconoscere anche le metastasi più piccole e di presentare un’accuratezza pari a quella dell’esame istologico al microscopio. Essendo il test OSNA non solo molto accurato, ma anche rapido (30-35 minuti), è possibile durante l’intervento chirurgico, eseguire la metodica ed avere risultati affidabili in tempi ragionevoli. I presupposti scientifici sono disponibili in letteratura con lavori editi da prestigiose riviste internazionali: Tsujimoto M., Nakabayashi K., Yoshidome K., Kaneko T., Iwase T., Akiyama F., Kato Y., Tsuda Hitoshi.
Clinical Cancer Research 2007; 13 (16) August 15 Visser, Mike; Jiwa, Mehdi; Horstman, Anja; Brink, Antoinette; Pol, Rene; van Diest, Paul; Snijders, Peter; Meijer, Chris;
Intra-operative rapid diagnostic method based on CK19 mRNA expression for the detection of lymph node metastases in breast cancer. International Journal of Cancer. Dicembre 07

La protonterapia e il progetto implart
Il ruolo peculiare dell’IRE(Istituto Regina Elena) nel progetto denominato IMPLART, basato sull’esperienza maturata dal 1932, è quello di studiare e realizzare le metodiche che consentono l’utilizzo migliore di fasci di protoni nella pratica clinica. Infatti non è sufficiente costruire una macchina che produca fasci di protoni per effettuare radioterapia sui pazienti ma è necessario supportare la tecnologia con il sapere clinico.
La radioterapia si basa sull’invio di fasci di radiazione su di un bersaglio tumorale al fine di necrotizzarlo. Quella convenzionale usa elettroni o raggi gamma, mentre la protonterapia è una radioterapia avanzata in cui si usano protoni. Essa appartiene al più vasto campo dell’adroterapia, nella quale sono impiegati sia protoni, sia ioni. Il vantaggio dell’impiego dei protoni risiede nella loro selettività spaziale che consente di ottenere una radioterapia altamente conformazionale consentendo di irradiare meno i tessuti sani, e fornendo una “dose integrale” ai tessuti inferiore rispetto a quella che viene erogata anche con le più avanzate tecniche di radioterapia convenzionale (RT stereotassica, IMRT).
La protonterapia è una radioterapia usata ormai da diversi anni nei Paesi più industrializzati per alcune patologie come il melanoma uveale e i tumori della base cranica e della colonna vertebrale (cordomi, sarcomi e meningiomi), ma presenta riconosciuti vantaggi anche in numerosi altri casi, come quelli della prostata, polmone, fegato, esofago e distretto cervico-cefalico, in cui la malattia è ben definita e prossima ad organi critici (cioè radiosensibili e soprattutto sani, per cui non devono essere irraggiati). La distribuzione delle profondità medie delle patologie di interesse da alcuni centimetri fino a 26 cm corrispondenti a patologie del distretto testa-collo ed addominale, rispettivamente. Da tale distribuzione si evince che l’impiego di un acceleratore per protonterapia con due energie 140 e 250 MeV circa consente di trattare tutte le lesioni.
Inoltre, particolare interesse riveste l’impiego dei protoni nelle neoplasie pediatriche, dove è fondamentale il risparmio dei tessuti sani. Nel mondo, dopo gli importanti lavori ad Harvard (Mass. USA) e in Russia, negli ultimi anni sono stati costruiti vari centri di protonterapia e di adroterapia, e sono sinora stati trattati circa 45.000 pazienti di cui circa il 90% con protoni, con risultati superiori alle metodiche convenzionali. Nel 1990 fu inaugurato all’ospedale di Loma Linda in California il primo centro dedicato alla protonterapia. Attualmente, al di fuori dell’Italia, sono in funzione 5 centri di adroterapia (protoni o ioni) in Giappone, 4 negli USA, 3 in Russia, 2 in Francia, 2 in Germania, 1 in Svizzera, 1 nel Regno Unito, 1 in Svezia e 1 in Sud Africa. Altri centri sono stati approvati o in fase di realizzazione: in Svizzera, 2 negli USA, in Corea, 2 in Germania, in Austria, in Cina. In Italia si pratica per alcune settimane all’anno la terapia del melanoma oculare a Catania presso i Laboratori del Sud dell’INFN, in quanto tale macchina non è una macchina dedicata ma è generalmente utilizzata per esperimenti di fisica nucleare. Recentemente è stato approvata la costruzione di un centro dedicato alla terapia con ioni e protoni presso Pavia (CNAO) che dovrebbe entrare in funzione nel 2008.

Il progetto IMPLART
Il progetto IMPLART (Intensity Modulated Proton Linear Accelerator for RadioTherapy) è estremamente complesso e le competenze dei tre enti ENEA, ISS e IFO coinvolti nella sua realizzazione sono necessarie per un successo dell’impresa, non solo per la qualità generica delle conoscenze proprie degli enti stessi, ma soprattutto per le conoscenze e competenze acquisite negli anni di studio del problema dapprima durante la partecipazione alla Collaborazione Adroterapia (dal 1993-1997) guidata dalla fondazione adroterapia oncologica TERA, e successivamente durante il Progetto TOP (1997-2005), e le successive collaborazioni.
Il progetto IMPLART è caratterizzato da un’alta innovazione tecnologica in quanto già per le sue caratteristiche costruttive consente di effettuare la tecnica di radioterapia con fasci di protoni ad intensità modulata (IMPT), inoltre si basa su tecniche di irradiazione con fasci fissi, con un notevole risparmio del costo dell’impianto. Tale “facility” prevede appositamente una sala per lo studio della radiobiologia dei tumori per l’ottimizzazione dei nuovi protocolli sperimentali con ipofrazionamenti della dose (che è una tecnica basata sulla riduzione del numero di frazioni per paziente, sfruttando alcune caratteristiche delle cellule tumorali e del loro ambiente, che permetteranno uno sfruttamento ottimale di questo tipo di apparato). Il progetto prevede la realizzazione di un impianto di protonterapia dotato di un acceleratore lineare di protoni altamente innovativo denominato IMPLART.
L’impianto è innovativo per molti aspetti. L’acceleratore IMPLART, si presenta come un apparato di seconda generazione è progettato per produrre un fascio di protoni emesso ad impulsi ad alta frequenza di ripetizione (200 Hz), e per potere cambiare le caratteristiche del fascio da impulso ad impulso e in particolare modularne la posizione, l’energia e la dose. In tal modo il bersaglio tumorale potrà essere colpito dalle radiazioni di protoni per “voxels”. Cioè si potrà spedire ogni impulso della macchina in una posizione specifica del volume bersaglio, attribuendone una dose specifica, e risparmiando, così al massimo grado i tessuti circostanti sani. Questa innovazione consente una ulteriore semplificazione dell’impianto che si distingue dagli impianti convenzionali di protonterapia, dove l’indirizzamento del fascio al paziente avviene tramite un sistema magnetico montato su un enorme supporto rotante, di circa 10 m di diametro, molto costoso e invasivo anche dal punto di vista edile. Ogni sforzo è stato fatto per contenere gli spazi e dunque i costi sia di realizzazione sia di manutenzione.

Indirizzi utili

ISTITUTO NAZIONALE TUMORI REGINA ELENA IRCCS - IFO
Via Elio Chianesi 53 - 00144 Roma
Centralino: 06 52661
Prenotazioni/informazioni: 06 52662727 - 800 986868
www.ifo.it
Prof. Franco Di Filippo - responsabile chirurgia generale A
Prof. Raffaele Perrone Donnorso - responsabile anatomia patologica

ISTITUTO EUROPEO DI ONCOLOGIA - IEO
Via Ripamonti, 435 - 20141 Milano
Centralino: 02 574891
Prenotazioni/informazioni: 02 5748900.1-2-3
www.ieo.it

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