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Lo stato dell’arte del trattamento del tumore gastrico avanzato
Minnie Luongo, N. 4 aprile 2008
Nuove conferme per la capecitabina orale nel tumore gastrico avanzato arrivano da uno studio recentemente pubblicato sul “New
England Journal of Medicine”. Nell’autorevole rivista si legge come tale molecola sia in grado di rinforzare l’utilizzo
del farmaco come trattamento di prima linea per questa patologia molto difficile da trattare, in associazione ad una chemioterapia
a base di platino. Senza contare che lo studio pubblicato rappresenta un ulteriore esempio di come la capecitabina, un chemioterapico
dalla innovativa formulazione orale, stia progressivamente sostituendo le terapie standard a somministrazione endovenosa nei pazienti
affetti da tumori gastrointestinali. E, non da ultimo, la formulazione orale riduce il tempo che i pazienti attualmente sono costretti
a trascorrere in ospedale.
Terapie orali
Per quanto riguarda lo stato dell’arte delle terapie orali, è indubbio che al momento esiste un consenso crescente
sul fatto che esse debbano sostituire le alternative per via endovenosa nel caso in cui abbiano dimostrato almeno pari efficacia
senza compromettere la tollerabilità. Non a caso, l’82percento degli oncologi statunitensi, intervistati in una recente
indagine, ha affermato che la principale ragione di scelta di un chemioterapico orale consiste in un’efficacia riscontrata,
che è almeno equivalente a quella delle alternative per via endovenosa. In particolare, l’approvazione di capecitabina
in associazione alla chemioterapia a base di platino (con o senza epirubicina), è basata su due studi denominati ML17032
e REAL-2 (quest’ultimo recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine). E per l’appunto entrambi questi
studi hanno dimostrato che i pazienti trattati con capecitabina hanno una sopravvivenza totale pari ai pazienti trattati con 5-FU.
Inoltre, lo studio REAL-2 ha confermato che i pazienti in uno dei bracci con la capecitabina (epirubicina, oxaliplatino e capacitabina)
vivono più a lungo rispetto al braccio di riferimento con 5-FU (epirubicina, cisplatino e 5-FU). Infine, come risulta dagli
studi REAL-2 e ML17032 , per i pazienti con tumore gastrico in fase avanzata, la capecitabina orale in combinazione con una terapia
a base di platino rappresenta un'alternativa ben tollerata ai regimi in combinazione che prevedono l'infusione continua di 5-FU.
E i nostri oncologi che ne pensano? Risponde il dottor Mario Scartozzi, Dirigente Medico Oncologia Clinica Azienda Ospedaliera “Ospedali
Riuniti“ di Ancona: “Da quest’ultimo studio pubblicato per noi oncologi il risultato principale consiste nel fatto
che la capecitabina è combinata con due chemioterapici: quindi, lo schema attuale di chemioterapia che ne consegue è
uno schema a tre farmaci, che pertanto diventa il trattamento ottimale”.
“Un altro elemento che lascia positivamente e piacevolmente sorpresi noi oncologi dopo aver letto gli studi più recenti
è la tollerabilità migliore offerta dalla capecitabina orale. Finora, infatti, nutrivamo qualche perplessità
nell’uso di chemioterapici orali usati per il tumore dello stomaco. Ma ora ne consegue che non c’è più
necessità dell’intervento per posizionare un accesso nervoso centrale per chemioterapia: proprio perché tali
pazienti possono essere trattati in day hospital”.
Epidemiologia
Nel mondo il tumore dello stomaco è il quarto tumore più frequentemente diagnosticato ed è la seconda causa
di morte per neoplasia. È più diffuso negli uomini che nelle donne ed è tipico nell’età medio-avanzata,
con una tendenza all’aumento nei soggetti anziani; incidenza e prognosi variano in base alle regioni geografiche considerate.
I tassi di incidenza più elevati si riscontrano in Giappone, Corea, Cina, Sud America ed Europa dell’Est, mentre quelli
più bassi si ritrovano in Canada e negli Stati Uniti.
Nel mondo, secondo le stime del 2002, 934.000 persone hanno avuto una diagnosi di tumore gastrico e 700.000 pazienti ne sono morti
In Europa si registrano circa 192.000 nuovi casi ogni anno, con un rapporto fra uomini e donne di 1,6:1.
In Italia, le neoplasie gastriche costituiscono la quarta causa di morte per tumore, anche se la loro incidenza è in diminuzione.
Le stime per l’Italia indicano un’incidenza di poco più di 13.000 nuovi casi per il 2006. Esiste una differenza
significativa fra il nord e il sud del Paese: il rischio è molto basso in tutte le regioni meridionali e insulari, mentre
raggiunge il massimo grado nelle zone al confine tra Toscana, Romagna, Marche ed Umbria, e al confine tra Emilia e Lombardia. I
tassi di incidenza forniti da numerosi Registri tumori confermano questo quadro.
Specifica il dottor Scartozzi: “Non solo esiste un’incidenza diversa di questo tipo di tumore fra Occidente e Oriente
(dove è più alta, ma anche dove sono utilizzati alcuni farmaci che “funzionano“ meglio per il diverso
metabolismo delle popolazioni orientali), ma pure all’interno del nostro Paese: al Sud, per esempio, si riscontrano meno tumori
gastrici per gli effetti positivi della nostra dieta mediterranea. E anche nell’ambito delle Marche- la regione in cui lavoro-
si riscontra un’incidenza “a sacche”, probabilmente per motivi genetici”.
Nel periodo 1998-2002 il tumore allo stomaco è risultato, in termini di frequenza, il sesto tipo di cancro diagnosticato
nel sesso maschile (5,2 percento del totale), e il quinto nel sesso femminile (4,5 percento di tutti i tumori).
Ancora: nei Paesi occidentali la maggior parte dei pazienti con tumore gastrico viene diagnosticata quando il tumore è in
stadio avanzato e, secondo stime AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica), in Italia i pazienti diagnosticati in stadio
avanzato sarebbero più del 60 percento. Come spiega ancora il dottor Scartozzi: “Proprio perchè in Oriente si
ha un’incidenza più alta, si provvede con una maggiore prevenzione secondaria, con screening che si avvalgono di gastroscopia
meno invasiva rispetto alla nostra“.
Fattori di rischio
Il tumore dello stomaco è, almeno in parte , figlio delle abitudini alimentari. Lo dimostrerebbe l’associazione tra
cambiamento di alimentazione (in particolare il diminuito consumo di carni cotte alla brace e la migliore conservazione dei cibi)
e la diminuzione del numero di casi di carcinomi gastrici..
Anche per questa patologia è bene ricordare che la diagnosi precoce incide in modo significativo sulla prognosi. Per quanto
riguarda la prevenzione primaria il dottor Mario Scartozzi concorda pienamente con quanto segue.
Numerosi studi confermano che il cancro gastrico viene favorito da:
- forte consumo di cibi conservati ricchi di nitrati;
- alimentazione povera di frutta e verdura;
- infezione da Helicobacter pylori ;
- forte consumo di sigarette e, in misura minore, di alcol;
- familiarità. Anche se non si può parlare di tumori ereditari dello stomaco, si è però visto che
in alcuni gruppi familiari è più facile ammalarsi
Purtroppo la diagnosi precoce del tumore gastrico è difficoltosa perché i sintomi sono generici e spesso
compaiono quando la malattia è già in fase avanzata. Per scoprire precocemente un’ eventuale neoplasia e curarla
tempestivamente, è importante conoscere i segnali che potrebbero essere le “spie” del tumore gastrico o almeno
di una predisposizione alla malattia:
- cattiva digestione o dolore localizzato nella parte alta dello stomaco dopo aver mangiato. Nella gran parte dei casi questi
disturbi derivano da altre patologie, ma talvolta possono essere il primo segnale di un cancro gastrico.
- presenza di un’ulcera gastrica. Questa malattia può portare la mucosa gastrica a uno stato di progressivo deterioramento
e, alla fine, al tumore.
- gastrite atrofica.
Se si riscontrano uno o più di questi sintomi è importante avvertire il medico curante che stabilirà,
caso per caso, le indagini diagnostiche necessarie. La più utile è solitamente l’endoscopia con eventuali biopsie.
Se il tumore è inferiore ai 2 centimetri di diametro, le probabilità di successo delle cure sono molto buone: in questi
casi, la percentuale delle guarigioni è abbondantemente al di sopra della metà dei casi trattati.
Le terapie per il tumore dello stomaco
La chirurgia rimane ad oggi l’unico trattamento con finalità curative, ma solo il 30 percento dei pazienti sottoposti
ad intervento chirurgico presenta un tumore radicalmente operabile. Inoltre, anche se rimosse radicalmente, le neoplasie dello stomaco
presentano un elevato rischio di recidive. Il fattore più importante nel determinare la prognosi rimane l’estensione
della malattia al momento della diagnosi. La sopravvivenza a 5 anni nei pazienti con malattia in stadio I è del 70-80 percento,
in stadio II è del 40-45 percento, in stadio III è del 10-20 percento; meno dell’1 percento di pazienti in stadio
IV è vivo a 5 anni.
Le sedi più frequenti di ripresa di malattia sono: fegato, carcinosi peritoneale, polmone, osso e recidiva locoregionale
(linfonodale ed anastomosi).
La chirurgia
L’intervento chirurgico di asportazione dello stomaco (molto spesso totale) rappresenta la tappa fondamentale nella cura del
tumore gastrico. La chirurgia rappresenta infatti la principale modalità di trattamento del carcinoma gastrico resecabile.
L’intervento consiste nel “sostituire” la cavità gastrica (in toto o in parte) con un’ansa intestinale
che, nell’arco di pochi mesi, “impara” a svolgere quelle funzioni di serbatoio che costituiscono il principale
ruolo fisiologico dello stomaco.
Oltre alla chirurgia tradizionale, si è sviluppata anche una tecnica che consiste nell'asportare con la neoplasia anche i
linfonodi adiacenti quando non addirittura i linfonodi “di terzo livello”, i più lontani dallo stomaco. L’obiettivo
è di eliminare anche le cellule neoplastiche che, dal tumore originario, abbiano eventualmente raggiunto le stazioni linfatiche
collegate dove possono generare piccoli focolai neoplastici.
Quando la neoplasia risulta inferiore al centimetro di diametro è possibile intervenire con il trattamento endoscopico, particolarmente
indicato quando il tumore ha intaccato soltanto la parte più superficiale della mucosa. Attraverso l’endoscopio, e
pertanto evitando l’incisione dall’esterno, si possono introdurre nella cavità gastrica i microstrumenti operatori
e asportare esclusivamente la neoplasia, lasciando intatta la parete dello stomaco.
La radioterapia
È un’opzione poco impiegata in questo tipo di tumori anche se si sta sviluppando l’utilizzo in combinazione con
la chemioterapia come trattamento pre-operatorio nei tumori localmente avanzati altrimenti inoperabili.
La chemioterapia
L'approccio polichemioterapico (utilizzo di più chemioterapici insieme) è il più diffuso. La combinazione attualmente
più utilizzata è il 5-fluorouracile, in associazione con cisplatino/antracicline.
Post-operatoria. È nota anche come chemioterapia adiuvante (viene utilizzata in maniera precauzionale
dopo l’intervento). Non ha dimostrato un vantaggio inequivocabilmente significativo di sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia
e gli studi mostrano dati controversi. In generale, la maggior parte dei trial clinici randomizzati ha dimostrato piccole differenze
di sopravvivenza tra i pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante e quelli trattati con la sola chirurgia, non statisticamente
significative. La grande maggioranza dei ricercatori clinici non è concorde sul ruolo definitivo della chemioterapia adiuvante
nel carcinoma gastrico operato e non esistono indicazioni da considerarsi standard nella pratica clinica corrente.
Pre-operatoria. Denominata anche chemioterapia neoadiuvante, è in grado di rendere operabili circa
la metà dei pazienti con malattia localmente avanzata altrimenti inoperabile. Nei pazienti con carcinoma gastrico potenzialmente
resecabile, l’evidenza attualmente disponibile supporta il ruolo della chemioterapia neoadiuvante nei pazienti in stadio clinico
II e III. Tale approccio sembra essere in grado di migliorare significativamente, rispetto alla sola chirurgia, la retrostadiazione
del tumore primitivo, il tasso di resezioni curative, la sopravvivenza globale e libera da malattia. Pertanto, nei pazienti con
limitate possibilità di ricevere una chirurgia radicale è consigliabile effettuare una chemioterapia neoadiuvante.
Anche la radioterapia, se effettuata preoperatoriamente, presenta il vantaggio di agire su tessuti con adeguata ossigenazione; inoltre,
è possibile impiegare campi di radioterapia di minore estensione con maggiore risparmio dei tessuti sani e dunque una minore
tossicità del trattamento. I dati principali sono relativi all’integrazione della radioterapia con la chemioterapia.
In pazienti operabili, l’associazione di chemio-radioterapia neoadiuvante e’ stata valutata in differenti studi di fase
II. Questi studi hanno evidenziato un’ eccellente tolleranza al trattamento, una percentuale di interventi chirurgici radicali
analoga a quella conseguibile con la sola chemioterapia primaria, ma con un tasso di remissioni complete patologiche superiore e
compreso tra 11 e 24 percento. Tale opzione terapeutica va considerata comunque ancora sperimentale.
Fasi avanzate di malattia
Il trattamento chemioterapico del carcinoma gastrico rimane ancor oggi un problema aperto. Attualmente vengono utilizzate prevalentemente
le combinazioni 5-FU/cisplatino/antracicline, anche se nelle linee guida dell’AIOM viene suggerito l’impiego dell’oxaliplatino
in sostituzione del cisplatino, in considerazione della sovrapponibile efficacia e della minore tossicità e si afferma che
le fluoropirimidine orali possono sostituire il 5-FU, in quanto sovrapponibili per attività e tollerabilità e più
vantaggiose per il non utilizzo del catetere venoso centrale necessario per la somministrazione di 5-FU.
Uno dei maggiori limiti delle terapie che prevedono la combinazione “standard” è infatti la necessità
di somministrare il 5-FU in infusione continua, imponendo al paziente l’uso di un catetere venoso centrale a cui può
associarsi il rischio di infezioni e trombosi, e la conseguente sospensione della terapia antitumorale. Questa terapia comporta
poi il regime di ricovero in day-hospital, oppure l’impiego di una pompa infusionale portatile da utilizzare continuativamente,
con conseguente impatto sulla qualità di vita del paziente rispetto alla somministrazione dei farmaci per via orale.
In questo senso, nuove speranze vengono dall’utilizzo di capecitabina orale, la molecola che consente di trasportare il 5-FU
direttamente all’interno delle cellule tumorali senza gli inconvenienti dell’infusione, che in Italia ha ricevuto l’indicazione
per il trattamento del carcinoma gastrico avanzato nel luglio del 2007.
Questo farmaco ha dimostrato una maggiore capacità di ridurre la massa tumorale, a parità di sopravvivenza libera
da malattia e di sopravvivenza globale, ed un migliore profilo di tollerabilità (meno effetti collaterali, soprattutto per
quanto riguarda la perdita di capelli, nausea, vomito e in particolare una minore tossicità ematologica). Inoltre, grazie
alla formulazione in compresse, capecitabina può essere facilmente assunta dai pazienti a domicilio, con un evidente beneficio
in termini di qualità della vita (sia per l’eliminazione dei disagi e dei rischi di infezione/trombosi legati al catetere
venoso centrale, sia per i notevoli risvolti psicologici) ma anche un considerevole risparmio di spesa per il Sistema Sanitario
Nazionale (meno ospedalizzazioni, minori costi di somministrazione, minori costi dovuti al trattamento degli effetti collaterali).
I chemioterapici orali e la capecitabina
La capecitabina è il primo farmaco chemioterapico orale per il trattamento del tumore del colon-retto, della mammella e dello
stomaco. Rispetto alla chemioterapia standard (terapia endovenosa con 5-fluorouracile/leucovorin) questo farmaco ha dimostrato una
maggiore capacità di ridurre la massa tumorale, a parità di sopravvivenza libera da malattia e di sopravvivenza globale,
ed un migliore profilo di tollerabilità (meno effetti collaterali, soprattutto per quanto riguarda perdita di capelli, nausea,
vomito e astenia, ecc). Inoltre, grazie alla formulazione in compresse, capecitabina può essere facilmente assunta dai pazienti
a domicilio, con un evidente beneficio in termini di qualità della vita (sia per i disagi e i rischi evitati, sia per i notevoli
risvolti psicologici) ma anche un considerevole risparmio di spesa per il Sistema Sanitario Nazionale (meno ospedalizzazioni, minori
costi di somministrazione, minori costi dovuti al trattamento degli effetti collaterali). In Italia si stima che tale risparmio
per il Servizio Sanitario potrebbe ammontare a circa 60 milioni di euro potenziali l’anno.
Come agisce
Si tratta di un chemioterapico innovativo e molto efficace, sviluppato per trasportare il fluorouracile direttamente all’interno
delle cellule tumorali, senza gli inconvenienti legati alla tradizionale terapia endovenosa (ospedalizzazione, rischio di infezioni,
ecc.). Il farmaco deve essere assunto due volte il giorno, a colazione e a cena, per due settimane, con un periodo di riposo di
una settimana. Questo schema consente una copertura continua di chemioterapico che mima l’azione del fluorouracile in infusione
continua.
La capecitabina uccide in maniera selettiva le cellule tumorali attraverso il 5-fluorouracile, che ne attacca il DNA. Il farmaco
agisce in tre fasi:
- è inattivo quando viene ingerito, e rimane tale fino a quando viene assorbito attraverso l’intestino ed entra nel
circolo sanguigno;
- le prime due fasi di attivazione avvengono nel fegato, dove la capecitabina si converte in agente tumoricida rimanendo non
tossica;
- la molecola comincia ad agire solo nella terza fase quando, ormai giunta all’interno delle cellule tumorali, si trasforma
in 5-fluorouracile grazie ad un enzima presente in quantità molto più elevate nelle cellule tumorali rispetto a
quelle sane.
Grazie a questo meccanismo attivato dal tumore stesso, il farmaco ha la possibilità di agire solo dove serve,
colpendo esclusivamente le cellule malate.
La capecitabina nel tumore del colon-retto
Capecitabina è utilizzata per il trattamento dei pazienti con tumore del colon-retto, in combinazione con altri trattamenti
comunemente usati nella patologia quali l’irinotecan e l’oxaliplatino. Nel 2001 è stata autorizzata come trattamento
di prima linea in monoterapia per il tumore metastatico del colon-retto nella maggior parte dei Paesi (compresi USA ed Unione Europea).
Nel 2005 (rispettivamente a marzo e a giugno) l’EMEA e l’FDA hanno approvato capecitabina per il trattamento adiuvante
del tumore del colon (dopo l’operazione chirurgica).
Recentemente è stata richiesta, sia negli Stati Uniti sia in Europa, un’estensione di indicazione di capecitabina per
l’utilizzo in associazione a qualsiasi farmaco già indicato per il trattamento del tumore del colon-retto metastatico.
La capecitabina nel tumore della mammella
Capecitabina in combinazione con docetaxel ha ottenuto dei buoni risultati nel tumore della mammella metastatico. In monoterapia
è inoltre indicata per il trattamento del tumore metastatico della mammella resistente ad altri chemioterapici quali il paclitaxel
e le antracicline.
La capecitabina nel tumore dello stomaco
Il farmaco è già stato approvato in Corea del Sud come trattamento di prima linea per il tumore metastatico dello
stomaco; nel marzo 2007 l’EMEA ha approvato l’utilizzo di capecitabina, in combinazione con chemioterapia a base di
platino, come trattamento di prima linea per i pazienti con tumore gastrico avanzato. L’approvazione dell’Agenzia Italiana
del Farmaco è stata concessa nel luglio del 2007.
Prospettive per il futuro? Sintetizza il dottor Scartozzi: “Intanto, non dimentichiamo che fino agli anni Novanta
non c’erano stati pressochè progressi in questo campo, mentre ora la situazione è cambiata, e di molto. Il futuro,
anche per il tumore dello stomaco, probabilmente sarà nello sviluppo degli agenti molecolari a bersaglio”.
Indirizzi utili
POLICLINICO UNIVERSITARIO AGOSTINO GEMELLI
Largo Agostino Gemelli 8 - 00168 Roma
Centralino: 06 30151
Prenotazioni/informazioni: 06 3551033.0-2
www.policlinicogemelli.it
Oncologia medica - Prof. Carlo Barone - 06 30156318
AZIENDA OSPEDALIERA DI PADOVA E ISTITUTO ONCOLOGICO VENETO
Via Giustiniani 1 - 35100 Padova
Centralino: 049 8211111
Prenotazioni/informazioni: 840 000664
AZIENDA OSPEDALIERO UNIVERSITARIA CAREGGI
Viale Pieraccini 17 - 50139 Firenze
Centralino: 055 794111
Prenotazioni/informazioni: 840 003003
www.ao-careggi.toscana.it
AZIENDA OSPEDALIERO-OSPEDALI RIUNITI
Via Conca, 71 - 60020 TORRETTE DI ANCONA (An)
Centralino: 071 5961
Prenotazioni/informazioni: 071 5964051 - 596.3105 - 4878
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