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Carcinoidi: all’INT di Milano un centro d’avanguardia

Lara Bettinzoli, N. 1/2 gennaio/febbraio 2008

La sindrome da carcinoide è una malattia poco conosciuta da medici e pazienti e la sua sintomatologia, qualora non venga presa in considerazione la diagnosi corretta, può essere fuorviante ed essere confusa con altre patologie, o con una sintomatologia climaterica, o ancora con stati di eccessiva ansia. Risiede proprio nella loro difficile identificazione l’alto grado di pericolosità dei carcinoidi. “Purtroppo è ancora molto difficile riconoscere e trattare un malato con tumore neuroendocrino – spiega il Professor Bajetta, Direttore dell’Oncologia Medica 2 dell’INT e Presidente della Fondazione AIOM - le loro caratteristiche ne rendono infatti difficile la diagnosi: possono rimanere silenti per anni, crescono lentamente e spesso originano metastasi prima di diventare sintomatici. I sintomi stessi possono poi facilmente venire mal interpretati: la sindrome tipica prevede rossore ed edema del viso, diarrea e dolori addominali, ipo o ipertensione, difficoltà respiratorie. Una corretta identificazione richiede un approccio integrato polispecialistico e polifunzionale che unisca le competenze dell’anatomo-patologo, del radiologo, del medico nucleare, dell’endoscopista, dell’oncologo e del chirurgo
Per questo è importante rivolgersi ad un centro specializzato: oggi abbiamo a disposizione numerose strategie terapeutiche per questa patologia che ci permettono, se gestite in maniera adeguata e con un approccio integrato, di assicurare al malato una lunga sopravvivenza con una buona qualità della vita”.
Molti dei 1.200 italiani (200 nella sola Lombardia) che ogni anno vengono colpiti da queste neoplasie si rivolgono al Centro di Riferimento per lo Studio e la Cura dei Carcinoidi e dei Tumori Neuroendocrini che si trova all’interno della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori. "Il Centro - spiega il Professor Bajetta - è il risultato di 36 anni di lavoro e di esperienza. Rappresenta un'importante opportunità per un paziente che potrà trovare sotto uno stesso 'tetto' una confluenza di specialisti esperti in una patologia che tocca lo 0,5% della realtà oncologica nazionale. A partire da Milano, che dispone di una articolata ed eccellente rete di dipartimenti oncologici il Ce.Ri.Ca. si propone di mettere a disposizione le sue conoscenze scientifiche e le sue competenze cliniche, per la ricerca e la cura di questa particolare patologia oncologica, in ciò aiutati anche dalle moderne tecnologie di comunicazione. Per questo abbiamo, anche, ritenuto utile raccogliere la nostra quarantennale esperienza nello studio e la cura dei tumori neuroendocrini in un volume, “La famiglia dei carcinoidi”: un libro che affronta l’argomento con semplicità ed immediatezza, rivolto non solo agli specialisti, ma anche agli internisti, ai chirurghi e ai medici di famiglia, per agevolare il riconoscimento dei sintomi, la corretta interpretazione dei reperti radiologici e cito-istologici e il follow-up del paziente”.

Prof. Bajetta, quali sono i tumori carcinoidi? Quali organi possono colpire?
I tumori neuroendocrini (neuroendocrine tumours, NETs nella dizione inglese) sono neoplasie rare che originano da cellule di derivazione neuroectodermica e che possono insorgere in molti distretti corporei (polmone, tratto gastro-enterico, pancreas), ma esistono anche varianti più rare come ad esempio i tumori endocrini della prostata, i paragangliomi o il carcinoma midollare della tiroide.

Sono tumori altamente maligni?
L'identificazione di alcuni parametri istologici e biologici, quali il grado di differenziazione cellulare, gli indici di proliferazione, la presenza o meno di neuro- ed angioinvasione nel pezzo operatorio o di una sindrome clinica di accompagnamento, hanno consentito di differenziare nell'ambito dei NETs almeno due categorie di neoplasie con differente storia naturale e prognosi: tumori a basso grado ed ad alto grado di malignità. La storia naturale dei NETs a basso grado di malignità è frequentemente caratterizzata da lunghi periodi di quiescenza o di lenta crescita, correlati ad un comportamento biologico poco aggressivo. Al contrario, alcuni istotipi (poco differenziati dal punto di vista istologico, oppure totalmente indifferenziati) si contraddistinguono per gli elevati indici di proliferazione cellulare e per l'aggressività biologica. Questi tumori sono, talvolta, caratterizzati dalla produzione autonoma di sostanze biologicamente attive che possono rendersi responsabili di manifestazioni sintomatiche di severa entità e che possono mettere a rischio la vita del paziente.

Qual è la loro incidenza?
I Tumori neuroendocrini (NET) sono neoplasie a bassa incidenza tuttavia i casi diagnosticati sono sicuramente in difetto rispetto alla loro reale incidenza. Il dato epidemiologico è caratterizzato dalla notevole discrepanza esistente tra incidenza clinica dei NET (1-2 casi/100.000/anno) e prevalenza autoptica (1.500 casi/100.000/anno). L'affinamento delle tecniche diagnostiche, la maggior attenzione degli anatomo-patologi, dei chirurghi e degli specialisti in medicina interna, unita all'aumentata durata della vita, giustificano il maggior numero di nuovi casi di NETs diagnosticati negli ultimi anni.
Studi epidemiologici hanno rilevato come questo tipo di neoplasia sia più frequentemente riscontrabile nel sesso maschile, con un'incidenza media globale di 2 casi ogni 100†000 soggetti per anno. I carcinoidi dello stomaco, colon e retto rappresentano circa l’1-2% delle neoplasie del tratto gastroenterico; il carcinoide bronchiale ammonta al 2-3% dei tumori polmonari, mentre il carcinoma midollare della tiroide è meno del 10% delle le neoplasie tiroidee. I tumori insulari del pancreas hanno incidenza assai bassa, compresa tra gli 0,05 casi/1.000.000/anno per i gastrinomi ed i VIPomi ed 1 caso/1.000.000/anno per gli insulinomi. Il feocromocitoma è più frequente, con 0,8 casi/100.000/anno, ed è spesso diagnosticato casualmente nel corso di indagini condotte per patologie non neoplastiche.

Quali sono i fattori di rischio per questa neoplasia?
Le cause sono da ricercarsi sia nella difficoltà di fare una diagnosi differenziale con patologie di altra natura, compresi altri tipi di neoplasia sia alla frequente indolenza clinica dei NET, che contribuisce al ritardo diagnostico.
La raccolta delle informazioni epidemiologiche relative ai NET non è ancora così rigorosa come per altri forme tumorali: i campioni studiati sono esigui, scarsamente rappresentativi e di difficile lettura ed interpretazione. Tuttavia, l’aumento dei casi diagnosticati di NET è attribuibile non solo al miglioramento delle tecniche diagnostiche od all’accresciuta consapevolezza dell’oncologo e del patologo; ma anche ad un reale incremento nell’incidenza di queste forme tumorali. Il motivo di ciò non è noto.

Quali sono i sintomi a cui bisogna prestare attenzione?
Spesso i tumori neuroendocrini hanno una diagnosi occasionale. Nel 20% dei casi possono però esordire con una sintomatologia specifica definita Sindrome da carcinoide che può essere caratterizzata da diarrea, flushing (arrossamento del volto), asma, alterazioni cardiache.
Nella maggior parte dei casi i sintomi sono però aspecifici e determinati dall’effetto massa della neoplasia (es.: addominalgie, dispnea ecc…).

Come avviene la diagnosi?
Una corretta diagnosi di NETs richiede un approccio integrato polispecialistico e polifunzionale. L'anatomo-patologo deve fornire tutte le informazioni necessarie a definire il grado di malignità della neoplasia, e quelle atte a valutare l'espressione di alcuni elementi prognostici ottenuti attraverso indagini immunoistochimiche e biologico-molecolari. Il radiologo, tramite le tecniche di diagnosi per immagini, deve consentire l'identificazione della sede e la definizione dell'estensione di malattia. Il medico nucleare, avvalendosi di metodiche relativamente recenti (scintigrafia radiorecettoriale e tomografia ad emissione di positroni), deve eseguire valutazioni della malattia di tipo anatomico e funzionale. L'endoscopista deve fornire informazioni utili ad una miglior definizione anatomica del tumore, essenziale per alcuni distretti (stomaco, pancreas e colon- retto).
L'oncologo, tramite il supporto derivante dalla conoscenza della storia naturale e dei principali parametri clinico-biologici del tumore, ha il compito di formulare una diagnosi la più completa possibile, definendo sia le caratteristiche biologiche, che la sede e l'estensione di malattia, fattori che possono modificare la prognosi del paziente. Infatti una corretta diagnosi permette di distinguere tumori a basso ed alto grado di malignità e, di conseguenza, di stabilire la miglior programmazione terapeutica.

Si può parlare di familiarità per queste forme tumorali?
Una piccola percentuale di tumori endocrini ha carattere ereditario (MEN 1 e 2), nella maggior parte dei casi però, la neoplasia ha presentazione sporadica.
Talvolta, nello stesso soggetto, compaiono più neoplasie neuroendocrine e si osserva una familiarità.. Le sindromi responsabili dell’insorgenza di tumori multipli in ghiandole endocrine sono state chiamate, proprio per questa loro caratteristica, sindromi MEN (dall’inglese multiple endocrine neoplasms). Sono state identificate tre distinte sindromi MEN (di tipo 1, 2A e 2B) ed una forma di carcinoma midollare della tiroide famigliare (familial medullary thyroid carcinoma, FMTC); in tutti i casi si tratta di malattie ereditarie a trasmissione autosomica dominante.

E’ possibile fare della prevenzione?
La prevenzione nell’ambito dei tumori neuroendocrini è ancora un capitolo aperto, da un lato perché ancora non sono stati identificati con precisione fattori di rischio certi, dall’altro perché l’estrema eterogeneità di questo gruppo di neoplasie rende molto complessa la standardizzazione di un eventuale approccio preventivo.

Quali sono le terapie d’elezione per la cura dei carcinoidi?
La chirurgia rappresenta il trattamento di elezione per tutti i NETs, quando è possibile intervenire in modo radicale. Nelle forme tumorali più avanzate non deve essere dimenticata la chirurgia di debulking (riduzione della massa tumorale), che può consentire un rallentamento dell'evoluzione della malattia e migliorare significativamente la qualità di vita dei pazienti. In casi selezionati, in cui il fegato rappresenta l'unica sede metastatica, può essere proposto il trapianto epatico con intenti curativi.
In presenza di malattia metastatica, la terapia medica ha un ruolo importante nel controllo della crescita tumorale e delle manifestazioni sindromiche che, talvolta, si accompagnano alla neoplasia. Attualmente i trattamenti medici comprendono agenti bioterapici e mono- e polichemioterapie; nei NETs a basso grado di malignità si utilizza in prima istanza la bioterapia, mentre nei tumori più aggressivi si utilizza in prima battuta la chemioterapia. I bioterapici correntemente usati sono l'interferone e gli analoghi della somatostatina; attualmente sono disponibili per questi farmaci formulazioni a lento rilascio che consentono somministrazioni protratte nel tempo. Le terapie chimiche comprendono schemi contenenti fluoro-pirimidine, derivati del platino, alchilanti ed antracicline.
Altri approcci terapeutici, quali la chemioembolizzazione e la termoablazione vengono considerati in presenza di metastasi epatiche. La radioterapia metabolica rappresenta inoltre una possibilità terapeutica nelle neoplasie che esprimano i recettori per la somatostatina.
In conclusione, l'ottimizzazione del programma terapeutico non deve prescindere dalla determinazione e valutazione di tutti i fattori prognostici volti ad inquadrare nel modo migliore il NET dal punto di vista clinico e biologico. Questo può verificarsi solo in strutture altamente qualificate che dispongono di tutte le risorse da utilizzarsi per lo studio di questo tipo di tumori.
La presenza di figure professionali riconosciute a livello internazionale e che si dedicano allo studio di queste neoplasie rende la nostra Istituzione la sede ideale per un "Centro di Riferimento per lo studio e la cura dei carcinoidi e dei tumori neuroendocrini".

Centro di Riferimento per lo Studio e la Cura dei Carcinoidi e dei Tumori Neuroendocrini (Ce.Ri.Ca.)
FONDAZIONE I.R.C.C.S. ISTITUTO NAZIONALE DEI TUMORI -– MILANO
Via Venezian, 1 – 20133 Milano Centralino: 02 23901
Prenotazioni/informazioni: 02 23902541-02 23904000
Sito internet: http://www.istitutotumori.mi.it

I NETs sono una patologia rara, poco conosciuta, di difficile approccio diagnostico e terapeutico. Pertanto, un Centro di Riferimento dedicato mira a coniugare conoscenza, esperienza e tecnologie per migliorare l’approccio alla patologia e garantire al paziente un inquadramento presso una struttura altamente qualificata.
La Struttura Complessa di Oncologia Medica 2 che si configura come struttura coordinatrice del Centro di Riferimento per lo studio e la cura dei NETs, ha iniziato ad occuparsi di questa patologia dai primi anni novanta, poco dopo la sua costituzione nel luglio del 1988. Oggi la Struttura Complessa è diventata il primo Centro di riferimento per l' Italia ed è nota all'estero per il suo operato.
La produzione scientifica relativa ai NETs elaborata dal personale della Struttura Complessa di Oncologia Medica 2 è ricca e di elevata qualità ed è inoltre impegnata nell'elaborazione e nella conduzione di studi clinici controllati disegnati per valutare l'efficacia terapeutica e l'attività biologica di bioterapici e schemi di polichemioterapia innovativi e dispone di risorse altamente specializzate per la diagnosi, il trattamento e lo studio di queste neoplasie.

Obbiettivi del Centro di Riferimento

il miglioramento delle conoscenze scientifiche relative ai NETs attraverso:

  • Il coordinamento di progetti di ricerca finalizzati ad una migliore conoscenza della storia naturale e delle caratteristiche clinico-biologiche di queste neoplasie.
  • La progettazione di strategie terapeutiche innovative per il raggiungimento di protocolli terapeutici standardizzati per una pratica clinica "evidence-based ".
  • La promozione di studi clinici controllati multicentrici per il raggiungimento di casistiche numericamente adeguate.
  • Il coinvolgimento nei suddetti programmi di specialisti con diverse competenze per un approccio multidisciplinare alla patologia.
  • Il mantenimento e potenziamento delle collaborazioni internazionali e nazionali.
  • La divulgazione dell'informazione scientifica attraverso la redazione di pubblicazioni nelle riveste del settore e l'organizzazione di congressi, seminari e corsi di aggiornamento.
  • L'attivazione di itinera diagnostici e terapeutici aggiornati per offrire al paziente in ogni momento della malattia un trattamento adeguato.

Risorse a disposizione della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
Le risorse che la Fondazione può mettere a disposizione dell'oncologo per la diagnosi, la caratterizzazione clinico-biologica del tumore, la sorveglianza del paziente ed il trattamento delle neoplasie neuroendocrine sono le più avanzate del momento.
Lo studio del tumore può essere condotto per mezzo delle correnti metodiche cito-istologiche e delle più recenti tecniche basate sulla biologia molecolare presso il Dipartimento di Patologia.
Il Dipartimento di Immagini per Diagnosi e Terapia può eseguire indagini diagnostiche di primo e secondo livello, tramite tecniche radiologiche, ecografiche o di medicina nucleare.
Il Dipartimento di Chirurgia può eseguire interventi per la rimozione del tumore primitivo o delle metastasi ed in casi selezionati anche interventi di trapianto del fegato.
Il Dipartimento di Medicina Oncologica dispone di reparti di degenza, ambulatori e day hospital medico per la stadiazione della malattia, l'impostazione terapeutica, l'attuazione di un trattamento medico mirato ed il follow-up dei pazienti dimessi.
La Struttura Complessa di Medicina Nucleare è inoltre in grado di attivare trattamenti radiometabolici e può effettuare la sorveglianza del paziente tramite l'esecuzione di dosaggi ematici di indicatori biochimici di presenza di tumore (markers tumorali) o di ormoni indicanti una specifica attività biologica dello stesso.

Carcinoidi: cenni storici
Le prime descrizioni di patologie (neuro)endocrine si ritrovano nel Vecchio Testamento ed in un papiro medico egiziano del 1552 a.C., noto come “Papiro Ebers”, ove sono segnalati casi di acromegalia e/o gigantismo, di diabete mellito e di neurofibromatosi di tipo 1.
La prima descrizione patologica di un carcinoide ileale si deve a Langhans nel 1867. Due anni dopo Langerhans osservò nel pancreas aggregati altamente organizzati di cellule che nominò insulae. Nel 1888 Lubarsch testimonia di un esame autoptico durante il quale veniva evidenziata la presenza di un carcinoide multifocale ileale. Ransom nel 1890 descrisse, per la prima volta con metodo scientifico, una sindrome da carcinoide (diarrea e wheezing) in un paziente affetto da NET ileale metastatizzato al fegato. Il termine carcinoide (dal tedesco Karzinoid) fu introdotto nel 1907 da Oberndorfer per identificare alcuni tumori gastrointestinali con prognosi e storia naturale più favorevole rispetto all’adenocarcinoma: questa terminologia da allora non è più stata abbandonata.
Nel 1914 Gosset e Masson ipotizzarono che i carcinoidi originassero dalle cellule enterocromaffini (EC) del tratto gastroenterico che presentavano una colorazione argentaffine. In seguito Heidenhain, Kultschitzky e Feyrter dimostrarono che cellule EC erano presenti non solo a livello gastroenteropancreatico, ma anche in molti altri distretti anatomici. Da queste scoperte derivò il concetto di sistema endocrino diffuso, che venne poi utilizzato da Gould per ricondurre ad un’unica entità tutte le cellule ad attività secretoria endocrina presenti nell’organismo.
Nel 1952 Erspamer ed Asero identificarono nella serotonina (5-HT) il principale ormone prodotto dalle cellule EC del tratto gastroenterico. Nei tre anni successivi si associò con certezza la 5-HT al tumore carcinoide e successivamente fu dimostrata la presenza del suo metabolita, l’acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA), nelle urine di pazienti con NET.
Da allora in avanti l’interesse di patologi ed altri ricercatori per il sistema neuroendocrino aumenta e si cerca di riunire in un corpo organico tutte le conoscenze raccolte sull’argomento. Il concetto di cellule localizzate in diversi distretti anatomici e differenti organi, ma aventi origine comune dal neuroectoderma e capaci di metabolizzare ammine biogene è stato sviluppato da Pearse alla fine degli anni ‘60. Più tardi Gould propose di utilizzare i termini di sistema neuroendocrino diffuso (DNES) e di sistema neuroendocrino confinato (CNES) per identificare quei gruppi di cellule in grado di produrre e rilasciare ormoni, essendo liberamente disperse nei tessuti oppure confinate in specifici organi.

La famiglia dei Carcinoidi
Era il 1914 quando Pierre Masson, allora giovane anatomo-patologo dell’Istituto Pasteur di Parigi, iniziò a studiare le neoplasie dell’appendice e dell’ileo di così piccole dimensioni che qualche decennio prima Oberndorfer aveva chiamato carcinoidi, proprio per distinguerli dai comuni carcinomi nelle medesime sedi.
Masson ebbe un’intuizione brillante e pubblicò nella “Presse Medicale”, il breve saggio “Tumeurs endocrines de l’appendice”, acquisendo così la paternità dei tumori neuroendocrini.
Ci vollero molti anni e molti sforzi congiunti degli anatomo-patologi e dei clinici per definire una classificazione che esprimesse al meglio, la grande eterogeneità di questa famiglia di neoplasie, fino ad approdare nell’ultima versione della classificazione dei tumori endocrini edita dalla Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2000.
Nel tempo, molto è stato scritto sull’approccio a queste neoplasie che da “patologia orfana” hanno acquisito dignità, comparendo sempre più spesso tra gli argomenti di richiamo di meetings e congressi.
Ma la realtà è che ancora oggi, il riconoscimento e il trattamento di un paziente affetto da tumore neuroendocrino rimangono momenti complessi ed articolati.
E poiché, ogni oncologo, nella sua vita professionale, finisce con l’imbattersi in almeno un caso di carcinoide, è importante muovere correttamente i primi passi in fase diagnostica.
Da queste riflessioni è nata l’idea di un volume che potesse affrontare l’argomento in modo semplice e lineare, per fornire supporto agli specialisti più o meno giovani, ma anche, agli internisti, ai chirurghi e ai medici di famiglia, per agevolare il riconoscimento dei sintomi, la corretta interpretazione dei reperti radiologici e cito-istologici e il follow-up del paziente.
La “Famiglia dei Carcinoidi”, curato dal Prof. Emilio Bajetta Direttore della S.C. Oncologia Medica 2 e con la prefazione del Prof. Gianni Bonadonna, è edito da Elsevier-Masson e propone un approccio diretto e immediato alla diagnosi e al trattamento di queste rare e complesse neoplasie. Il volume affronta le neoplasie neuroendocrine in ogni aspetto, dalla storia della malattia al contributo dell’anatomia patologica, dalla diagnostica per immagini e della medicina nucleare fino al ruolo dell’oncologo, del chirurgo e del medico nucleare.
Dalla lettura emerge chiara l’importanza di un approccio multidisciplinare, in ambiente qualificato, che può migliorare la qualità delle cure fornite.
Un viaggio diretto ad esplorare non solo le possibilità diagnostico-terapeutiche standard, ma anche le più recenti innovazioni.
Infine, poiché per riconoscere è importante aver visto, è stato dedicato un ampio spazio ad una ricca iconografia, raccolta in un pratico atlante che fornisce immagini di quadri clinici e radiologici suggestivi. Con quest'opera, si è cercato di proporre soprattutto un manuale che mira alla concretezza e alla praticità, che si presta ad essere veramente "usato" e non solo elegantemente esibito negli scaffali delle librerie.

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