Esegui una ricerca

Epigenetica

Monica Melotti, N. 8/9 agosto/settembre 2007

Si può vivere fino a centovent’anni, questo è il limite massimo della vita umana ed è scritto nei geni, non nell’ambiente. Il problema è come arrivarci, come superare le malattie che il destino ci riserva, come proteggere i nostri geni, come interagire con l’ambiente. La genetica, è risaputo, gioca un ruolo fondamentale nel nostro invecchiamento, ma l’ambiente esterno, i nostri stili di vita, influenzano l’attività del nostro codice ereditario al punto di avere un impatto sull’insorgenza delle malattie.
La scienza che studia questi cambiamenti è l’epigenetica, la naturale conseguenza della genetica, che si focalizza sulle modifiche che il materiale genetico può subire nel corso della vita. "Per meglio comprendere questa scienza bisogna considerare l’interno di una cellula, la quale non è nuda ma avvolta da proteine, denominate “istoni”", spiega Piergiuseppe Pelicci, direttore del dipartimento di oncologia sperimentale dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano. "Questo connubio tra DNA e proteine si chiama cromatina e regola la funzione dei geni. La cosa straordinaria è che la cromatina viene regolata dai fattori esterni e quando la cellula si divide, mantiene le modificazioni della cromatina, una sorta di ereditarietà che la cellula si porta dietro. Questo scoperta apre scenari interessanti: abbiamo sempre saputo che da cellula a cellula si trasmette solo l’informazione genetica, ora sappiamo che anche gli effetti dell’ambiente sono trasmissibili". A fare la differenza tra un essere umano e l’altro, dunque, non è la sequenza di basi nucleotidiche del DNA, cioè le istruzioni contenute nei geni, bensì l’azione di meccanismi complessi, chiamati appunto epigenetici, che modificano la struttura stessa del genoma. "La differenza fra genetica ed epigenetica può essere paragonata alla differenza che passa fra leggere e scrivere un libro", spiega Thomas Jenuwein dall’Istituto di ricerca di patologie molecolari di Vienna e ricercatore nel progetto “Epigenoma”. "Una volta scritto il libro, il testo (i geni e le informazioni memorizzate nel DNA) sarà identico in tutte le copie distribuite al pubblico. Ogni lettore però potrà interpretare la trama in modo diverso, provare emozioni più o meno intense e attendersi dei nuovi sviluppi, man mano che legge i vari capitoli. Allo stesso modo l’epigenetica permette interpretazioni diverse di un modello fisso (il libro o il codice genetico) e può dare luogo a diverse letture, a seconda delle condizioni variabili che si incontrano nel corso dell’esistenza".

I gemelli non sono uguali
Nei gemelli identici le cellule non hanno necessariamente lo stesso destino poiché sono i cambiamenti biochimici del DNA che decidono le mutazioni dei geni. Tutti i gemelli nascono uguali, ma con il tempo si assomigliano sempre di meno. Uno studio condotto da Manel Esteller, e la sua équipe del Centro Nazionale Spagnolo per la ricerca del cancro, di Madrid, ha esaminato 80 coppie di gemelli monozigoti fra i 3 e i 74 anni (provenienti da Spagna, Danimarca, Regno Unito) dal punto di vista epigenetico e sono giunti alla conclusione che esistono delle differenze significative almeno nel 35 per cento delle coppie dei gemelli. Il fratelli del restante 65% delle coppie, invece, avevano un identico profilo epigenetico. Un altro dato interessante raccolto dai ricercatori spagnoli è che le differenze risultate più evidenti erano emerse tra gemelli cresciuti in ambienti diversi o in quelli con stili di vita differenti (alimentazione, stato di salute, uso di farmaci, fumo, droghe). "Questi risultati spiegano come l’ambiente esterno influenzi l’attività del nostro codice ereditario al punto di avere un impatto sull’insorgenza di malattie e sull’invecchiamento", spiega il ricercatore spagnolo. "Il mio pensiero è che gli individui sono influenzata per il 50% dal loro patrimonio genetico e per l’altra metà dall’ambiente. È importante ricordare che i nostri geni determinano le caratteristiche di come siamo, ma l’ambiente può cambiare parte della nostra identità. Nel caso dei gemelli la perfetta identità genetica subisce dei cambiamenti epigenetici nella regolazione dell’attività dei geni. Il risultato è che individui con lo stesso DNA possono sviluppare caratteristiche diverse nell’invecchiamento o nella suscettibilità ai tumori e ad altre malattie. Un altro aspetto importante è la metilazione, una sorta di etichetta molecolare. La metilazione ha un effetto in tutti quei fenomeni in cui i geni vengono “accesi” o “spenti”, sia che si tratti della formazione di una macchia di colore viola su un petalo di petunia o della crescita di un tumore. La metilazione in sé stessa non è nociva o positiva, sono le sue anomalie che possono alterare l’organizzazione spaziale della cromatina. Questo a sua volta può determinare quali geni sono resi silenti dopo la divisione cellulare. L’ipermetilazione può inibire l’azione di geni che agiscono come soppressori di tumori o geni responsabili della riparazione del DNA. Non a caso tali epimutazioni sono state riscontrate in molti tipi di tumore". L’ipigenetica fornisce anche una spiegazione di come il materiale genetico si adatti ai cambiamenti ambientali. Ad esempio le piante, che non hanno un sistema nervoso, possono memorizzare i cambiamenti stagionali. In alcune specie questa capacità è fondamentale per poter riprodurre i fiori durante la primavera. Numerosi studi hanno dimostrato che l’esposizione al freddo durante la stagione invernale provoca mutazioni nella cromatina che silenziano i geni coinvolti nella fioritura. Questi geni sono poi riattivati durante la primavera, quando ci sono le condizioni migliori per la fioritura.

Il tumore è anche una malattia epigenetica
Lo studio dell’epigenetica ha aperto la strada alla sperimentazione di nuove terapie in campo oncologico. E in futuro potrà avere un ruolo cruciale nella cura delle malattie croniche come l’Alzheimer e il Parkinson o le patologie cardiovascolari.
" È piuttosto chiaro come il cancro sia una malattia epigenetica caratterizzata da un guasto nei meccanismi di regolazione dei geni", spiega il professor Pelicci. "La cromatina che regola il DNA è in grado di far funzionare in modo corretto o sbagliato le cellule. Un tumore, infatti, si verifica quando si ha un’alterazione del materiale genetico che porta a un aumento del turn-over cellulare. La maggior parte dei tumori ha un’alterazione della cromatina. Finora abbiamo sempre sostenuto che ogni tumore ha una propria alterazione genetica, ora possiamo affermare che l’alterazione della cromatina riaccomuna diversi tipi di tumore e di conseguenza la cromatina diventa un bersaglio valido per debellare le neoplasie. L’epigenetica è già applicata ad alcuni tipi di tumore con due farmaci già approvati. Uno è un agente demitilante impiegato per la cura di particolari sottotipi di leucemia. L’altro è un inibitore della deacetilasi degli istoni per i linfomi cutanei. Ma in futuro potrà essere usata per la cura dei tumori solidi come quelli del seno, polmone, colon. Siamo, invece, ancora indietro per le malattie cronico-degenerative e quelle cardiovascolari". Questi farmaci derivati dall’epigenetica hanno anche meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia e riducono anche il rischio di metastasi".

Correggere il danno genetico
La cellula ha una vita complicata: ogni cellula segue un proprio destino che si sviluppa su un determinato programma che deve fare i conti con il tempo e lo spazio, ovvero l'ambiente. Questo programma significa attivare dei geni e reprimerne degli altri per culminare con tipi cellulari diversi, ma accomunati dallo stesso genoma. "Il livello epigenetico contribuisce a fare in modo che dato un programma non ci siano deviazioni: il gene è istruito a essere acceso o spento e così deve essere ereditato all'interno di un determinato tessuto", spiega Valerio Orlando del Laboratorio di Epigenetica e Riprogrammazione del Genoma dell'Istituto Dulbecco Telethon di Napoli. "Sappiamo che la cellula diventa tumorale quando prolifera in maniera incontrollata. Il sistema epigenetico fa si che una cellula non cambi il programma e lo fa controllando la struttura "cromatinica" dei geni, ovvero le proteine che organizzano l'ambiente molecolare dei geni stessi . Eventuali deviazioni di questi livelli di controllo si manifestano con alterazioni della cromatina e quindi di questo programma. Il processo può avere una valenza positiva e negativa: nel prima caso è meglio che ci sia una certa flessibilità per facilitare l'adattamento. Tuttavia, l'aspetto negativo, invece, si manifesta quando la cellula perde la sua memoria e inizia a uscire dal contesto, fino al punto di “impazzire". Sappiamo infatti che una cellula diventa cancerogena quando ci sono mutazioni specifiche nei geni. Il tumore ha quindi una base genetica ed epigenetica che vede l'integrarsi di funzioni geniche alterate con funzioni epigenetiche che ne sostengono l'attività alterata.
Il livello epigenetico non coinvolge mutazioni nel DNA ma consiste nell'alterazione di attività enzimatiche. Queste, al contrario del DNA, sono quindi correggibili, in pratica si può usare un farmaco che agisca sulla cromatina". In questo contesto entrano in gioco farmaci specifici in grado di curare i tumori, sono allo studio farmaci che agiscono sui sistemi di memoria per fare regredire una cellula che ha preso un programma sbagliato.
Il Laboratorio del professor Orlando studia i meccanismi di base della memoria della cellula. In particolare le proteine dei gruppi Polycomb e Trithorax che governano la memoria delle cellule agendo a livello della cromatina dei geni.

Una task force per l’era post genomica
La mappatura del nostro DNA, la più grande scoperta del secolo, è un’importante miniera di informazioni e da poco la scienza è giunta alla sua parziale decodifica.
Ma ci si è resi conto che la sequenza del DNA non è la sola fonte di informazione ereditaria. La scoperta dei meccanismi epigenetici ampliano il potenziale di informazione del codice genetico, si apre così un’era post genomica che definirà in modo più chiaro la base molecolare della nostra identità. Per appronfondire meglio questi aspetti la Commissione europea, nel 2004, ha finanziato il programma “Epigenome” che riunisce venticinque importanti istituti di ricerca europei, coordinati dal professor Thomas Jenewein. Questo “istituto virtuale” ha tre obbiettivi: definire un programma di ricerca per far progredire la conoscenza dei meccanismi epigenetici, coinvolgere nuovi gruppi di ricerca europei, creare un sito interattivo per trasferire la conoscenza alla comunità scientifica e al pubblico.
Per il progetto sono stati finanziati dalla Comunità europea 12,5 milioni di euro, ma per proseguire la ricerca, dopo il 2009, occorrerà trovare altri finanziamenti.
"Grazie all'epigenetica, ora sappiamo che esistono meccanismi che vanno oltre il determinismo genetico, il che ci permette di vivere come individui davvero liberi", dice Jenuwein. "L’uomo è ben più della somma dei suoi geni e la ricerca epigenetica avrà un impatto decisivo sui valori etico-culturali della futura società postgenomica".

I centri all’avanguardia
Ecco i centri più prestigiosi impegnati nello studio dei meccanismi epigenetici:
Spanish National Center di Madrid (Manel Esteller), Institute Curie di Parigi (Genevieve Almouzni), Istituto genetica molecolare di Montpellier (Robert Feil), Istituto di ricerca i patologie molecolare di Vienna (Thomas Jenuwein), Università di Birmingham (Brian Turner), Università di Cambridge (Tony Kouzarides), Istituto Europeo di Oncologia di Milano (Piergiuseppe Pelicci e Saverio Minnucci), Istituto Dulbecco Telethon di Napoli (Valerio Orlando, Maurizio D’Esposito).
Progetto Epigenome: www.epigenome.eu

Una via per la longevità
È ormai risaputo che la longevità sembra essere correlata alle abitudini alimentari: a basso contenuto calorico ma complete di tutti i nutrienti necessari alla vita. "Un’alimentazione che corrisponda a criteri di restrizione calorica (Caloric Restriction) interagisce con alcune vie di segnalazione genetica che a loro volta agiscono sulla durata della vita", spiega il ricercatore Giuseppe Pelicci. "Poco cibo attiva una pathway genetica (Sirt1) che “resetta” completamente il metabolismo e in questo modo la vita si allunga. La conferma viene dalle prove di laboratorio. I ricercatori del Massachusetts Institute do Technology hanno scoperto come le cellule sopravvivono quando cambiano i livelli di Sirt1. Da tempo è noto che le cellule degli animali sottoposti a restrizione calorica resistono all'apoptosi, cioè la morte cellulare programmata. I ricercatori hanno visto che Sirt1 svolge un ruolo in questo fenomeno: studiando i topi sottoposti a una dieta con basso contenuto calorico, si è visto che i loro cervelli, fegati, reni e tessuti grassi mostravano livelli di proteina Sirt1 superiori almeno del 50 per cento al normale. Un siero estratto dai topi è stato in grado di proteggere dall'apoptosi anche cellule umane". Il meccanismo di restrizione calorica non è però riproducibile all’infinito e quindi non si può puntare all’immortalità. La programmazione genetica limita infatti la vita a 120 anni, ma la longevità sembra essere sempre più il risultato di sane abitudini alimentari a basso contenuto calorico.
La nutrigenomica è la scienza che studia le interazioni tra i principi nutritivi e il patrimonio genetico di ogni singola persona. L’obbiettivo sarà quello di capire quali sono gli alimenti che influenzano maggiormente il benessere e in futuro trovare il modo di manipolarli.

Torna ai risultati della ricerca