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Inibitori delle tirosino kinasi

Annalisa Cretella, N. 8/9 agosto/settembre 2007

Una ricerca internazionale condotta presso la Harvard Medical School di Boston (USA), cui ha partecipato il dottor Federico Cappuzzo, medico e ricercatore del Dipartimento di Oncologia ed Ematologia dell’Istituto Clinico Humanitas, ha portato all’identificazione di uno dei più rilevanti meccanismi coinvolti nella resistenza agli inibitori delle tirosino-kinasi. Un risultato che rende più vicina e concreta la possibilità di indurre una nuova regressione tumorale nei pazienti refrattari agli inibitori dell'EGFR. Lo studio è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista internazionale Science in un articolo dal titolo “L’amplificazione di MET induce resistenza al gefitinib mediante HER3 nel carcinoma polmonare con mutazione di EGFR”. Come è stato evidenziato, la ricerca ha identificato uno dei meccanismi biologici responsabili della comparsa di fenomeni di resistenza a farmaci antitumorali orali come il gefitinib (Iressa) o l’erlotinib (Tarceva), farmaci appartenenti alla famiglia degli inibitori delle tirosinokinasi dell’EGFR. Per comprendere meglio la portata del lavoro svolto dai ricercatori ci siamo rivolti direttamente a uno dei protagonisti: il dottor Federico Cappuzzo del Dipartimento di Oncologia ed Ematologia dell’Istituto Clinico Humanitas.

Nello studio condotto presso la Harvard Medical School di Boston è stato identificato uno dei più rilevanti meccanismi coinvolti nella resistenza agli inibitori delle tirosino-kinasi. Di che cosa si tratta? Ci può parlare della ricerca e di quali progressi consente?
"Nell’articolo pubblicato su Science viene descritto un nuovo meccanismo implicato nella resistenza agli inibitori delle tirosino-kinasi. Gli inibitori delle tirosino kinasi, che includono farmaci utilizzati nella pratica clinica come il tarceva o l’iressa, sono farmaci disponibili per via orale che hanno dimostrato di indurre delle importanti regressioni di malattia in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule che rappresenta ad oggi la principale causa di morte per cancro, con un’incidenza di circa 190.000 nuovi casi l’anno negli stati uniti".

Per quali pazienti sono attivi questi farmaci?
"Va ricordato che il tumore al polmone in fase metastatica non è guaribile e tutte le strategie terapeutiche ad oggi disponibili mirano ad allungare il più possibile la vita del paziente.Tali
farmaci hanno dimostrato di essere attivi soprattutto in particolari categorie di pazienti, come coloro che non hanno mai fumato o in pazienti con particolari caratteristiche biologiche, come la presenza di particolari mutazioni a carico del gene EGFR o in coloro che presentano un aumento del
numero di copie dello stesso gene, fenomeno noto come polisomia-amplificazione".
C’è la possibilità di indurre una nuova regressione tumorale nei pazienti refrattari agli inibitori dell’EGFR?
"Benché questi farmaci inducano risposte di malattia eclatanti e di lunga durata, è noto che a un certo punto la malattia torna a crescere, in virtù dell’insorgenza di fenomeni di resistenza. Uno dei meccanismi responsabili della resistenza è la comparsa di una seconda mutazione a carico del gene EGFR. Tuttavia questa mutazione secondaria è presente in circa il 50% dei casi, indicando chiaramente che esistono altri meccanismi implicati nella resistenza a iressa e tarceva".

Questa ricerca apre la strada a nuove possibilità terapeutiche per i pazienti affetti da tumore polmonare? Quali?
"Nel corso degli ultimi anni sono stati sviluppati dei nuovi inibitori delle tirosino kinasi, detti inibitori irreversibili, potenzialmente attivi in pazienti divenuti resistenti e che hanno sviluppato la mutazione secondaria di EGFR. La nostra ricerca pubblicata su science ha dimostrato che nel 25%
dei pazienti divenuti resistenti, la proliferazione cellulare è sostenuta dall’aumento del numero di copie di un gene denominato MET, che non rappresenta un bersaglio degli inibitori delle tirosino kinasi. L’aumento del numero di copie del gene MET è in grado di sostenere la proliferazione
tumorale anche se EGFR è bloccato, rendendo così la cellula resistente non solo ai vecchi inibitori delle tirosino kinasi, ma anche ai nuovi inibitori irreversibili. Pertanto, la strategia da adottare per bloccare nuovamente la proliferazione tumorale e indurre una nuova regressione del tumore consiste nel bloccare contemporaneamente sia EGFR che MET. Questa strategia terapeutica andrà valutata in studi clinici controllati".

Questi farmaci in grado di bloccare Met, quando saranno disponibili nella pratica clinica?
"Gli inibitori di MET sono ancora in una fase precoce del loro sviluppo ma sono già stati
prodotti e studi su pazienti sono già in corso".

L’Humanitas coordinerà dei programmi di ricerca con nuovi farmaci? Quando partiranno questi programmi? E quali i pazienti che saranno reclutati?
"Lo studio pubblicato su Science si inserisce in un progetto più ampio svolto dal mio gruppo da anni, il cui obiettivo è identificare con analisi biomolecolari quei pazienti che possono maggiormente beneficiare di uno specifico trattamento, al fine di garantire la migliore terapia ai pazienti,
offrendo un dato farmaco solo a coloro che realmente ne possono beneficiare, evitando inutili effetti collaterali a coloro che invece sappiamo già in partenza essere refrattari. Nel corso dei prossimi mesi partiranno due studi in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule selezionati sulla base delle loro caratteristiche biologiche. Il primo studio, rivolto a pazienti che non hanno mai ricevuto chemioterapia, ha l’obiettivo di valutare se un trattamento orale con gefitinib è in grado di sostituire la chemioterapia tradizionale in pazienti con particolari caratteristiche biologiche. Il secondo, rivolto a pazienti già trattati con chemioterapia, valuterà il ruolo di un anticorpo monoclonale in pazienti che risulteranno positivi per il gene HER2".

Sui tumori polmonari
I tumori polmonari possono essere distinti in ‘primitivi’ e ‘secondari’. Nel 95% dei casi i tumori primitivi sono maligni. Inoltre, a seconda dell'aspetto che le cellule presentano all'esame microscopico, si possono distinguere due tipi principali di tumore polmonare: quello ‘non a piccole cellule’ e quello ‘a piccole cellule’. Ogni forma di carcinoma polmonare si sviluppa e si diffonde in modo diverso e va curato in modo diverso.
Il carcinoma polmonare non a piccole cellule è la forma più comune tra le due, e generalmente si sviluppa e si diffonde più lentamente. Esistono tre forme maggiori di carcinoma polmonare non a piccole cellule, che prendono il nome dal tipo di cellula in cui il cancro si sviluppa: carcinoma a cellule squamose (origina nelle cellule squamose, cellule piatte e sottili che assomigliano a squame di pesce. È detto anche carcinoma epidermide; carcinoma a larghe cellule, caratterizzato da cellule atipiche molto voluminose; adenocarcinoma, origina dalle cellule mucosecernenti che rivestono gli alveoli.
Il carcinoma polmonare a piccole cellule è meno comune, ma cresce più rapidamente e presenta maggiori probabilità di propagarsi ad altri organi.
I primi sintomi e il medico di base. Nel 60% dei casi la diagnosi di carcinoma polmonare è tardiva. Occorre cercare di individuare in tempo i sintomi. Tra questi: la tosse persistente che peggiora con il tempo; il dolore toracico costante; il sangue nell'espettorato; l’accorciamento del respiro, un po’ di raucedine; ripetute polmoniti o bronchiti; gonfiore del collo e del viso; perdita dell'appetito o dimagrimento; sensazione di stanchezza. Il medico, si informerà sulla vostra anamnesi, e indagherà sulle vostre abitudini riguardo al fumo, all'esposizione a sostanze pericolose sul luogo di lavoro e alla vostra storia familiare relativamente a questa forma di cancro. Inoltre, potrebbe sottoporvi a un esame fisico, a una radiografia del torace e ad altri test. Se c’è il sospetto di un carcinoma polmonare, vi sottoporrà all’esame citologico dell'espettorato. Ed eventualmente all'analisi del tessuto polmonare, attraverso la biopsia, cioè il prelievo di un piccolo campione di tessuto. Conoscere lo stadio della malattia consente di pianificare il trattamento più idoneo. Spesso il carcinoma polmonare produce metastasi nel cervello o nelle ossa. Ci sono alcuni test che permettono di determinare se si è prodotta una metastasi tra cui la Tac (tomografia computerizzata). RMN (risonanza magnetica nucleare) e la Scintigrafia con radionuclide (una tecnica che può dimostrare l’avvenuta diffusione del tumore ad altri organi, specialmente il fegato e le ossa).

Le cause. Sono diverse e non tutte note. Ecco un elenco delle piu’ conosciute.

  • Il fumo. È risaputo che il fumo di sigaretta aumenta le possibilità di sviluppare il cancro al polmone. Le sostanze cancerogene contenute nel tabacco danneggiano le cellule polmonari. A rischio sono anche i fumatori di sigari e pipa..
  • Il radon. È un gas radioattivo invisibile, inodore e insapore che si trova naturalmente nel terreno e nelle rocce. Se inalato, può favorire l'insorgere di patologie polmonari che possono condurre al cancro. I minatori sono soggetti esposti e in alcune zone tracce di radon sono state rilevate nelle abitazioni.
  • L’asbesto. Si tratta di un gruppo di minerali presenti in natura sotto forma di fibre, che vengono impiegati da alcune industrie. Le fibre di asbesto tendono a suddividersi facilmente in particelle che fluttuano nell'aria e aderiscono agli abiti. Se inalate, si depositano nei polmoni, danneggiandone le cellule e incrementando il rischio cancerogeno. Alcuni studi hanno dimostrato che i lavoratori esposti a grandi quantità di asbesto sono soggetti ad un rischio di sviluppare un carcinoma polmonare da 3 a 4 volte più elevato rispetto ai lavoratori non esposti. Le industrie prevalentemente interessate da questo tipo di esposizione sono la cantieristica, le miniere di asbesto, le industrie che ne effettuano la lavorazione e che si occupano di isolamento termico. Sono comprese nell'elenco anche le officine che effettuano la riparazione dei freni.
  • L’inquinamento atmosferico. Si è riscontrato un legame tra l'insorgere del cancro polmonare e l'esposizione a determinati inquinanti atmosferici, come ad esempio i sottoprodotti della combustione della benzina e altri combustibili fossili.
  • Le patologie polmonari. I pazienti affetti da tubercolosi (TBC), rischiano maggiormente di sviluppare un carcinoma polmonare proprio nelle zone del polmone colpite da questa malattia.

Come si interviene
Ci sono diversi tipi di trattamento. Come sempre la scelta è influenzata da una pluralità di fattori, in particolare dalla tipologia (come sappiamo il tumore può essere a cellule piccole o non piccole), dallo stadio della malattia e dalle condizioni generali del paziente. Il trattamento può prevedere l’intervento chirurgico, la radioterapia e la chemioterapia, singolarmente o in combinazione.

  • Trattamento chirurgico. Si tratta di un’operazione chirurgica per asportare il tumore. Questa è possibile unicamente in una minoranza dei casi, cioè se il tumore non è diffuso ad altre parti del corpo e se si trova in una zona del polmone che rende possibile la rimozione. Il tipo di intervento dipende dalla localizzazione del cancro all'interno del polmone. La resezione a cuneo è un’operazione con cui si asporta una piccola porzione del polmone. Mentre quando si deve rimuovere l’intero lobo polmonare, la procedura è chiamata lobectomia. Quando occorre asportare interamente il polmone si parla di pneumonectomia.
  • Chemioterapia. Consiste nell'impiego di farmaci anticancro per distruggere le cellule neoplastiche presenti in tutto l’organismo, attraverso la somministrazione di farmaci, che possono essere assunti per bocca in forma di compresse, oppure iniettati per via endovenosa o intramuscolare. Persino dopo l'asportazione del tumore dai polmoni, alcune cellule neoplastiche possono permanere nei tessuti adiacenti o in altri organi. La chemioterapia può essere impiegata per controllare la progressione del tumore oppure per alleviare i sintomi. La maggior parte dei farmaci antiblastici viene somministrata per via endovenosa, altri vengono assunti sotto forma di pillole. In altri casi, l'assunzione avviene tramite catetere, un tubicino che viene installato in una grossa vena e vi è lasciato per il tempo necessario.
  • Radioterapia. La radioterapia consiste nell'applicazione di radiazioni ad alta energia per distruggere le cellule tumorali e ridurre le dimensioni del tumore. Esistono due tipi di radioterapia: radioterapia esterna: le radiazioni possono essere erogate da una macchina esterna all’organismo e orientate sulla zona interessata dal tumore; oppure radioterapia interna o intracavitaria: la sostanza radioattiva (radioisotopo) può essere immessa direttamente nella lesione o vicino ad essa. La radioterapia è normalmente diretta a un'area limitata e colpisce le sole cellule neoplastiche in essa presenti. La radio, così come la chemioterapia possono essere utilizzate per ridurre la dimensione del tumore prima dell’intervento chirurgico o quale trattamento palliativo negli stadi avanzati della malattia. La chemioterapia risulta curativa solo in un numero limitato di casi (circa il 5%). Alcuni medici oncologi praticano la radioterapia, spesso in combinazione con la chemioterapia, come trattamento primario in sostituzione all'intervento chirurgico.
  • Terapia fotodinamica. È l’uso di un particolare prodotto chimico che viene iniettato nella corrente sanguigna e assorbito dalle cellule. Le cellule normali vengono rapidamente abbandonate da questa sostanza, che resta però nelle cellule neoplastiche per un periodo di tempo maggiore. Un raggio laser viene quindi diretto contro il tumore per attivare la sostanza chimica e distruggere le cellule da cui è stata assorbita. La terapia fotodinamica è usata per il trattamento dei tumori polmonari localizzati.
  • Trattamento del carcinoma non a piccole cellule e trattamento del carcinoma a piccole cellule. I tipi di trattamento sono diversi nelle due tipologie in cui si può manifestare il tumore polmonare. Sia chiaro che qui vogliamo fare solo un accenno alle possibilità di cura, che il vostro medico vi spiegherà poi nel dettaglio. La scelta del trattamento per i pazienti affetti da carcinoma polmonare a cellule non piccole, dipende essenzialmente dall’estensione della malattia e dalle condizioni cliniche del paziente. L’asportazione chirurgica è il metodo a cui si ricorre più comunemente per trattare questo tipo di cancro. La criochirurgia, una tecnica che mira a distruggere i tessuti tumorali mediante l'applicazione di temperature estremamente basse, può essere usata per controllare i sintomi negli stadi avanzati di carcinoma polmonare a cellule non piccole. La radioterapia e la chemioterapia possono contribuire a rallentare la progressione della malattia e a curarne i sintomi.
    Il carcinoma a piccole cellule si diffonde molto rapidamente. In molti casi, quando la malattia viene diagnosticata le cellule neoplastiche sono già migrate ad altri organi. Per raggiungere le cellule tumorali in ogni parte dell'organismo, i medici ricorrono quasi sempre alla chemioterapia. Solo per un numero limitato di pazienti colpiti da carcinoma a piccole cellule il trattamento prevede l’intervento chirurgico.
  • Effetti collaterali. Gli effetti collaterali provocati dalle diverse terapie variano in funzione del tipo di trattamento praticato e da persona a persona. Ma ci sono alcuni metodi efficaci per alleviare i disturbi che possono presentarsi prima o dopo il trattamento. Chirurgia. Effetti collaterali molto comuni dopo un intervento chirurgico sono: sensazione di dolore e di indebolimento della zona toracica e delle braccia, accorciamento del respiro. Saranno necessarie diverse settimane o addirittura mesi per riacquistare energia e forze. Chemioterapia. La chemioterapia distrugge non solo le cellule tumorali, ma anche le cellule normali. Gli effetti collaterali dipendono soprattutto dai farmaci somministrati e dalle dosi consigliate. I disturbi più ricorrenti provocati dalla chemioterapia sono: nausea, vomito, caduta dei capelli, dolori alla bocca e spossatezza. Radioterapia. Come la chemioterapia, colpisce le cellule sia normali che neoplastiche. Gli effetti collaterali dipendono in gran parte dall’organo interessato dal trattamento e dalle dosi di radiazioni applicate. Quelli che si verificano con maggior frequenza sono secchezza e dolore alla gola, difficoltà di deglutizione, spossatezza, anomalie cutanee nell’area irradiata e perdita dell'appetito. I pazienti sottoposti a radioterapia cranica potranno accusare mal di testa, modificazioni della cute, stanchezza, nausea e vomito oppure disturbi della memoria e confusione mentale. La maggior parte degli effetti collaterali scompare alla fine del trattamento.

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