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I bimbi della luna

Lara Bettinzoli, N. 5 maggio 2007

XP non è l’acronimo di una versione di un programma operativo per computer, bensì di una rara malattia genetica della pelle, lo Xeroderma pigmentosum, che costringe, chi ne soffre, a una vita senza luce e senza giorno.
La luce solare, in genere fonte di vita e di energia, rappresenta per chi soffre di questa patologia una pericolosa minaccia per la loro salute, talmente nociva da limitarne la normale spettanza di vita.
I soggetti affetti da questa patologia non possono esporsi al sole perché 10.000 volte più sensibili ai raggi ultravioletti rispetto ai loro coetanei, raggi che sulla loro pelle creano pericolose degenerazioni tumorali. Chi soffre di questa patologia è costretto a trascorrere l’intera esistenza barricato tra le mura di casa senza poter godere di una vita normale durante il giorno. Se, nelle ore diurne, vi è la necessità di un'uscita, diventa d’obbligo indossare dei guanti, una maschera e spalmare il corpo con una crema protettiva a schermo totale o indossare una tuta speciale, progettata dai ricercatori dell'Agenzia Spaziale Europea: per sopravvivere, nemmeno un millimetro di pelle deve essere sottoposto alla luce solare.
Questa malattia, per ora, è ancora incurabile.
Oggi, però, un passo avanti nel capire le cause molecolari dello Xeroderma pigmentosum, è reso possibile grazie allo studio di un’equipe di ricercatori dell’Università di Milano, in collaborazione con il laboratorio del Consiglio Nazionale delle Ricerche di Pavia coordinato da Miria Stefanini. Questo gruppo di ricerca su metabolismo del DNA e ciclo cellulare, coordinato dai Professori Paolo Plevani e Marco Muzi Falconi del Dipartimento di Scienze Biomolecolari e Biotecnologie dell'Università di Milano, si occupa da diversi anni di studiare i possibili meccanismi di questa patologia. Il rientro dall’estero di Federica Marini ha dato un forte impulso ad alcuni di questi studi. In un lavoro che è stato pubblicato su PNAS, la rivista dell’Accademia Nazionale delle Scienze USA, gli scienziati hanno identificato le possibili cause molecolari che rendono i pazienti XP suscettibili all’insorgenza di tumori. Infatti, il cattivo funzionamento del sistema di riparazione del DNA, (denominato Nucleotide Excision Repair o NER), che rimuove fisicamente i danni causati da radiazioni ultraviolette “non solo rende le cellule incapaci di rimuovere tali lesioni, ma impedisce anche il funzionamento dei meccanismi di sorveglianza che controllano la stabilità dell’intero genoma. È probabilmente per questo motivo che i pazienti con Xeroderma pigmentosum hanno anche un’elevata predisposizione allo sviluppo di tumori”. "Gli aspetti applicativi di questa scoperta - spiega il Prof. Paolo Plevani, coordinatore dello studio insieme a Marco Muzi Falconi - ci sono eccome, principalmente ideando un modo per riattivare nei malati quei meccanismi che non funzionano più. Ma tra il dirlo e il farlo c’è di mezzo ancora un oceano, e molti anni di lavoro". Per il ricercatore, questa riattivazione potrebbe avvenire anche tramite terapia genica, tecnica che purtroppo “a causa delle numerose difficoltà, ha portato per ora a risultati positivi solo in un numero limitato di casi”. "Le cellule di tutti gli organismi – spiega ancora Plevani - subiscono frequentemente alterazioni del proprio genoma. Infatti, numerosi agenti chimico-fisici presenti nell’ambiente, e alcuni prodotti del normale metabolismo cellulare, sono capaci di modificare la struttura del DNA. Se tali eventi non fossero riconosciuti dalla cellula e le lesioni non venissero riparate, l’organismo accumulerebbe un enorme numero di mutazioni. Le malattie genetiche, l’invecchiamento, lo sviluppo di tumori, sono tutte il risultato di mutazioni nel DNA. Fortunatamente, esistono dei meccanismi di sorveglianza, chiamati checkpoints, che controllano la qualità del DNA e, se individuano alterazioni pericolose, attivano una risposta da parte della cellula volta a limitare i danni e a riparare le lesioni. Numerose ricerche suggeriscono che difetti in questi meccanismi di sorveglianza siano correlati allo sviluppo di cellule tumorali, mentre alterazioni a carico dei sistemi deputati a riparare le lesioni sul DNA sono la causa molecolare di alcune malattie genetiche. Ad esempio, pazienti con Xeroderma pigmentosum, sindrome di Cockayne (CS) o tricotiodistrofia (TTD) hanno ereditato mutazioni che inattivano il meccanismo che si occupa di rimuovere le lesioni causate al DNA dalla componente ultravioletta della radiazione solare".

Le ricerche precedenti.
"Nel 2004 è stato pubblicato su EMBO Journal un nostro lavoro – spiega il Prof. Plevani - compiuto su cellule di lievito che è stato essenziale per capire quanto siano importanti le correlazioni tra i meccanismi che riparano i danni causati da raggi UV sul DNA e i meccanismi di checkpoint. Estendendo quelle iniziali osservazioni in lievito a cellule di pazienti umani alterati nei meccanismi di riparazione dei danni UV (bambini della luna etc), siamo riusciti a dimostrare come le interconnessioni da noi trovate tra riparazione e attivazione del checkpont siano conservate dal lievito all'uomo".

Studio condotto pubblicato nel 2004
Il DNA costituisce il patrimonio genetico di tutti gli esseri viventi e alterazioni nella sua integrità causano una serie di malattie genetiche, tumori e invecchiamento. Ogni giorno il DNA delle nostre cellule subisce migliaia di danni causati da una varietà di sostanze chimiche presenti nella dieta e nell’ambiente, dai raggi ultravioletti della luce del sole e perfino dal metabolismo cellulare.
Nella maggior parte dei casi non possiamo prevenire tali danneggiamenti ma, fortunatamente, le nostre cellule hanno sviluppato dei sistemi molto precisi per riparare tutte queste lesioni sul DNA e per innescare dei meccanismi di sorveglianza, chiamati checkpoint, che controllano la risposta globale della cellula ai danni al DNA. Se però le nostre “officine di riparazione” del DNA o i checkpoints non funzionano in modo corretto, ecco che possono insorgere una serie di malattie e tumori. È questo il caso di pazienti affetti da Xeroderma pigmentosum e dalla sindrome di Cockayne. I pazienti affetti da Xeroderma pigmentosum non sono in grado di riparare i danni causati dalla luce del sole e, per questo, i bambini affetti da tale malattia vengono anche chiamati i “bambini della luna” perché possono uscire solo al calar della sera, quando i raggi del sole sono meno pericolosi. Tali pazienti non raggiungono per lo più l’età adulta perché sviluppano gravi tumori alla pelle. Gli individui affetti da sindrome di Cockayne, pur essendo anch’essi alterati nei meccanismi di riparazione del DNA, mostrano fenomeni d’invecchiamento precoce e sensibilità ai raggi del sole ma, di solito, non sviluppano tumori".
Con il contributo di Telethon, dell’AIRC e del Ministero dell’Università e della Ricerca Scientifica, Michele Giannattasio e altri giovani ricercatori dell’Università degli Studi di Milano, guidati da Marco Muzi-Falconi e Paolo Plevani, hanno dimostrato che alterazioni nei geni che, nell’uomo, determinano l’insorgenza dello Xeroderma pigmentosum non permettono alla cellula di innescare i checkpoint che la cellula attiva in presenza di danni al DNA, determinando così un aumento dell’instabilità genomica. Al contrario, mutazioni nei geni che determinano l’insorgenza della sindrome di Cockayne, pur causando difetti nella riparazione del DNA, attivano normalmente i checkpoint e queste osservazioni potrebbero spiegare la diversa predisposizione ai tumori osservata nelle due malattie. I ricercatori dell’Università di Milano hanno raggiunto tali conclusioni lavorando su un organismo modello che riproduce quanto succede nell’uomo e che permette l’applicazione di sofisticate tecnologie genetiche e di biologia molecolare.

Non solo lesioni cutanee
Lo Xeroderma pigmentosum è una malattia ereditaria che insorge tipicamente nei primi anni di vita nelle regioni più esposte alla luce (viso, braccia): per questo motivo i malati sono soprattutto bambini. Nel bambino affetto da Xeroderma pigmentosum un’esposizione pur breve ai raggi solari determina ustioni cutanee con lenta guarigione, pertanto sono assolutamente da evitare sorgenti di radiazioni ultraviolette, considerando peraltro che gli effetti delle esposizioni sono cumulativi nel tempo. Le manifestazioni cutanee che caratterizzano la malattia, quali chiazze pigmentate, secchezza cutanea, lesioni atrofiche, cheratosi, bolle, portano alla comparsa, anche prima dei dieci anni di età, di tumori cutanei. Queste lesioni tumorali, dovute a un difetto del meccanismo di riparazione del DNA, si sviluppano molto spesso sul viso e sulle parti del corpo esposte al sole, inclusi occhi, labbra e punta della lingua. I tumori cutanei che maggiormente si sviluppano nei pazienti con questa malattia sono tre: epitelioma basocellulare, spinocellulare e melanoma. Si può comprendere, quindi, l'importanza di continui controlli del paziente affinché si possa intervenire precocemente a un’immediata asportazione di qualsiasi neoformazione cutanea. Nel mondo si contano circa 3mila ‘bimbi della luna’, per i quali si è mobilitata anche l’Agenzia spaziale europea (ESA) che ha messo a punto una speciale tuta astronautica in grado di proteggerli dai raggi del sole. Oltre alle alterazioni cutanee, sono descritte modificazioni a livello degli occhi che vanno da fotofobia e iperlacrimazione a cheratiti, opacizzazione della cornea o atrofia della palpebra. Nel 30% dei soggetti con Xeroterma pigmentoso sono presenti anche anomalie di tipo neurologico: sordità, microcefalia, spasticità, atassia, corea, oftalmoplegia e ritardo mentale.

Le cause
La malattia, trasmessa secondo una modalità autosomica recessiva, è causata da un difetto nel sistema di riparazione del DNA danneggiato in seguito all’esposizione a radiazioni ultraviolette (Nucleotide Excision Repair o NER). Questo difetto si traduce in un fenotipo cellulare di ipersensibilità verso i raggi UV e un livello di riparazione ridotto. Sono stati identificati otto geni per le forme classiche di XP, più un altro gruppo, le XP-varianti; ogni tipo è caratterizzato da una differente alterazione genetica del sistema di riparazione del DNA. I sintomi, la loro gravità e l'età di insorgenza variano in rapporto al gene mutato.

L’incidenza
La sua incidenza è di 1:250.000 in Europa e USA, mentre in Giappone il rapporto è di 1:40.000. La maggior parte dei casi si riscontra in Giappone, uno su 40mila, e i ricercatori spiegano questa percentuale così alta con la scarsa promiscuità etnica.
Meno del 40% dei pazienti sopravvive dopo i venti anni di età, sviluppando precocemente numerosi tumori cutanei. Il decorso è cronico e solitamente tali pazienti non superano i 30 anni. Viceversa, i soggetti con forma attenuata della malattia possono superare l'età media. In tutto il mondo sono documentati circa 2.000 casi. Una sola persona su 500 può trasmettere la malformazione genetica a trasmissione recessiva, e comunque soltanto se genera un figlio con una portatrice di XP. Anche in quel caso, solo un bambino su quattro si ammala.

La terapia
Non esiste terapia per lo Xeroderma pigmentosum, solo alcune indicazioni per attenuarne le manifestazioni: protezione dai raggi ultravioletti, controlli frequenti della cute e degli occhi, tempestiva rimozione delle neoformazioni cutanee, controlli neurologici e infine, ma non ultimo, sostegno psico-sociale, ricordando che i bambini affetti da XP sono costretti a vivere durante le ore notturne per evitare il sole.

Informazioni già dal 1874
Le prime descrizioni della malattia si ritrovano nel Textbook of Dermatology, pubblicato nel 1874, "On disease of the skin, including exanthemata" London - New Sydenham Society. Hebra, F.; Kaposi, M. Il termine "Xeroderma Pigmentosum" fu coniato dal dermatologo ungherese Moriz Kaposi volendo in tal modo indicare un quadro morboso caratterizzato da cute secca e pigmentata.

Il sole, un amico
La luce è la principale fonte di energia per il nostro pianeta ed è assolutamente necessaria per la vita e la salute. Senza la luce del sole la stragrande maggioranza degli organismi viventi che popola la superficie del pianeta (noi compresi) non potrebbe sopravvivere. Per noi esseri umani la luce permette alla pelle di produrre la vitamina D, che favorisce la calcificazione ossea attraverso l’assorbimento intestinale di calcio e fosforo, favorisce la calciofissazione e regola, nelle ossa, il metabolismo dell’acido citrico. Inoltre le radiazioni ultraviolette fungono da disinfettante capace di distruggere numerosi germi patogeni e stimolano tutti i processi vitali tonificando in questo modo l’organismo.

Come vivono bambini della notte
Il loro nemico si chiama sole. Quello che per la gente normale è sinonimo di gioia, felicità e vivacità, per loro è causa di morte lenta, perché sono affetti da una sindrome rarissima, lo Xeroderma pigmentosum, che impedisce loro di esporsi alla luce, in quanto subirebbero gravissimi danni cutanei e non solo.
Bastano pochi secondi di esposizione perché la luce del giorno causi a questi bambini ustioni gravissime. Quanto più il sole colpisce la loro pelle, tanto più rapida è l'insorgenza di melanomi e tumori maligni. I "bambini della luna" corrono il rischio di contrarre carcinomi mille volte superiore alla media. Spesso il carcinoma cutaneo colpisce anche gli occhi, provocando cecità. Un quinto dei pazienti affetti da XP perde nel corso dell'infanzia il controllo del proprio corpo: una rara declinazione della malattia, infatti, può colpire il sistema nervoso.
Questi bambini di solito escono di casa solo protetti dal buio della notte. Di giorno vivono segregati nelle loro abitazioni con porte sempre chiuse e alle finestre tendaggi che impediscono ai raggi UV di entrare. Tutte le lampadine devono essere prive di radiazioni dannose.
Quando necessita un’uscita diurna, anche se in piena estate, con caldo torrido, sono costretti a coprire ogni centimetro della loro pelle: guanti per proteggere le mani, vari strati di maglioni, enormi occhiali da sole e berretti nascondono testa e volto, talvolta indossano anche la giacca a vento, anche se vento proprio non ce n’è.
Obbligati a vivere di notte, per questi bambini è quasi impossibile crearsi delle amicizie e sono quindi costretti a vivere nella solitudine o circondati solo dall’affetto dei familiari. Non possono affacciarsi alla finestra, non possono far parte di alcuna compagnia-comitiva, raramente incontrano i coetanei; sono dei diversi e sanno di esserlo, sanno che non potranno mai passeggiare per strada, andare a fare la spesa, giocare ai giardinetti, salire sulle auto altrui, a meno che non siano protette da vetri oscurati; trovare delle fidanzate/fidanzati, insomma vivere una vita normale.
La disperazione e la visione di un non futuro portano talvolta questi ragazzi al suicidio. Crescendo cominciano a chiedersi se troveranno mai una fidanzata, oppure un lavoro, e la disperazione aumenta. Inoltre il tumore della pelle non danneggia solo la loro anima; ogni operazione li priva di una parte di volto: spesso ne escono gravemente sfigurati. Molti di loro non si avventurano più tra la gente, neppure di notte.
Ma non solo la vita del bambino ammalato è diversa da quella dei coetanei, con lui è l'intera famiglia a perdere del tutto una vita normale. Spesso i genitori, per adeguarsi allo stile di vita dei figli, devono cambiare lavoro e impostare anche la loro quotidianità sulla vita notturna.
Le case di cura rifiutano i pazienti affetti da XP perché non sono in grado di garantire il buio permanente.
Il campo estivo Camp Sundown di Craryville, nella Hudson Valley
È un campo estivo dove i bambini di tutto il mondo affetti da Xeroderma pigmentosum si incontrano e passano alcuni giorni di vacanza insieme. A due ore di macchina da New York, li accoglie un edificio costruito apposta per loro.
Qui possono giocare, nuotare, e almeno per qualche giorno i bambini dimenticano la propria solitudine.

Per informazioni:
Dott.ssa Anna Cavagna
Ufficio Stampa e Pubblicazioni
Divisione Affari Generali
Università degli Studi di Milano
Via Festa del Perdono 7, 20122 Milano
Tel.: 02.50.31.29.83
E-mail: anna.cavagna@unimi.it
www.sisuni.unimi.it

Le associazioni
Federazione Malattie Rare Infantili
C/o Ospedale Infantile Regina Margherita Piazza Polonia 94 e Centro di Ascolto in C.so G.Galilei 38 - 10126 - Torino
Tel. 011 676002
http://www.malattie-rare.org - info@malattie-rare.org
Referente: Alberto Musso

Links utili
www.pnas.orgwww.xps.org
XP Society è un associazione creata da genitori con figli affetti da Xeroderma pigmentosum. È un gruppo di auto-aiuto che mette in contatto on-line i pazienti e le loro famiglie. Il fiore all'occhiello dell'associazione è il campo estivo di Craryville, che si tiene ogni anno dal '97, un ritrovo per pazienti affetti da questa malattia.

http://www.geneca.org/

http://www.iss.it/cnmr
Il sito del Centro di Coordinamento Nazionale Malattie Rare dell'Istituto Superiore della Sanità contiene tutte le informazioni relative alla rete Nazionale sulle Malattie Rare. In questo sito si trovano anche informazioni sulla letteratura scientifica relativa a tali patologie, normativa, modulistica e documenti utili.

http://malattierare.marionegri.it.
Il centro di Coordinamento della Rete Regionale Lombarda per le malattie rare è attivo dal 2001 (DGR n.7328) e collabora con l'Istituto Superiore di Sanità nell'ambito della rete Nazionale. Presso il Centro è stato avviato un servizio di informazione gratuito a disposizione dei pazienti affetti da malattie rare, dei loro familiari e degli operatori sanitari e, per alcune malattie rare, sono stati attivati progetti di ricerca specifici in collaborazione con gruppi italiani ed esteri. La sede del Coordinamento della Rete Regionale Lombarda per le Malattie Rare opera a Ranica (Bergamo), all'interno del Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, sorto nel 1992 su iniziativa dell'Istituto Mario Negri.

http://www.orpha.net
Il sito è disponibile in 6 lingue e ha un ricco data base contenente informazioni relative a moltissime malattie rare, descritte nei dettagli da esperti europei. Orphanet si propone di contribuire al miglioramento del trattamento delle malattie rare grazie a dettagliate e aggiornate informazioni. Il sito in italiano è: www.orphanet-italia.it

http://www.telethon.it
Il Comitato Telethon Fondazione Onlus e la Fondazione Telethon sono entrambi enti privati con identica missione:

  1. Far avanzare la ricerca scientifica per la cura delle malattie genetiche, con priorità rivolta alle malattie rare.
  2. Devolvere fondi per progetti eccellenti.
  3. Far partecipare gli italiani alla lotta contro le malattie genetiche.

http://www.sbb.unimi.it/
Il sito del Dipartimento di Scienze Biomolecolari e biotecnologie dell’Università degli Studi di Milano in cui i Proff. Paolo Plevani e Marco Muzi-Falconi svolgono le loro ricerche sui meccanismi di riparazione del DNA e sull’attivazione dei checkpoints.

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