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Melanoma & autoimmunità

Minnie Luongo, N. 3 marzo 2007

Di melanoma abbiamo parlato spesso. Ritorniamo ora sull’argomento con una bella e importante novità scientifica, che si scopre leggendo gli atti della sesta Conferenza internazionale sulla terapia adiuvante del melanoma maligno (ATMM), tenutasi a Stoccolma (Svezia) alcuni mesi fa.
In breve: durante l’incontro è emerso che molti dei pazienti affetti da melanoma che sviluppano autoimmunità ottengono indubbi migliori risultati.

Come l’autoimmunità aiuta la sopravvivenza nei casi di melanoma
La dottoressa Helen Gogas, del Dipartimento di Medicina e Chirurgia dell’Università di Atene, ha presentato i risultati relativi a 200 pazienti affetti da melanoma di stadio IIb, IIc o III. I risultati mostrano che 52 pazienti (26 percento) hanno sviluppato segni clinici e sierologici di autoimmunità. In particolare, quelli con segni di autoimmunità presentavano una sopravvivenza complessiva significativamente più alta a 12 mesi.
Attenzione però: dal momento che lo sviluppo dell’autoimmunità può richiedere fino a 1 anno, i risultati non possono essere utilizzati direttamente per prevedere chi risponderà alla terapia e chi no, ma possono suggerire modalità per migliorare la terapia stessa. Dice la dottoressa Gogas: “Occorrono da tre mesi ad un anno perché i pazienti sviluppino autoimmunità; pertanto, non possiamo prevedere in anticipo quali pazienti risponderanno a terapie con alti dosaggi di interferone e quali no. Tuttavia, questi risultati forniscono spunti per ulteriori ricerche, ed ora è nostro compito cercare di comprendere quali pazienti sono predisposti a sviluppare autoimmunità. Per esempio, stiamo esaminando i polimorfismi di CTL 4 e il fattore di trascrizione FOXP 3”.
Un altro possibile modo per identificare i pazienti predisposti all'autoimmunità include il genotipo HLA. Le prime ricerche, sostiene sempre la dottoressa Gogas, hanno individuato differenze negli alleli HLA tra i pazienti affetti da melanoma ad alto rischio, quelli privi di recidiva e quelli in cui la malattia è ricomparsa dopo il trattamento adiuvante con interferone. “A questo punto-continua Helen Gogas- si può considerare l’autoimmunità un vero e proprio marker surrogato della sopravvivenza senza recidiva, e lo studio potrebbe portare ad ulteriori sviluppi in ambito terapeutico. I gruppi di ricerca cercheranno di aggiungere qualcosa all'interferone per indurre autoimmunità, per esempio agenti anti-CTLA 4. Insomma, la ricerca mette in risalto un collegamento tra malattia autoimmune e terapia del melanoma, peraltro già identificato in precedenti studi”.

I particolari dello studio
Le buone nuove emerse circa melanoma & autoimmunità sono state riprese da prestigiose riviste scientifiche, sia straniere che italiane. In sintesi: il segno sierologico più evidente di autoimmunità è rappresentato dagli anticorpi antitiroidei presenti in 43 pazienti e dagli anticorpi antinucleo e anticardiolipina presenti rispettivamente in 12 (6 percento) e 10 (5 percento) pazienti. 11 pazienti hanno sviluppato vitiligine; sono presenti anche altre manifestazioni di autoimmunità tra cui ipotiroidismo e tireotossicosi.
I pazienti con segni sierologici o clinici di autoimmunità hanno mostrato miglioramenti statistici significativi nella RFS e nella OS se sottoposti a terapia adiuvante con alto dosaggio di interferone alfa-2b.
I pazienti arruolati in questo studio, che è parte di una ricerca di più ampio respiro sugli effetti della terapia con interferone ad alto dosaggio, hanno ricevuto una dose iniziale intravenosa di 15 milioni UI/mq al giorno, per cinque giorni la settimana per un mese, secondo un regime modificato E1684.
Successivamente, i pazienti sono stati randomizzati: metà dei pazienti è stata osservata per 48 settimane, e all’altra metà è stato somministrato interferone sottocute come terapia di mantenimento (10 milioni Ul al giorno tre volte alla settimana, per 48 settimane). Sono stati prelevati campioni ematici prima dell’inizio della terapia intravenosa; quindi dopo un mese; e dopo tre, sei, nove, e 12 mesi.

Cos'è il melanoma
Il melanoma è un tumore molto aggressivo che deriva dalla trasformazione maligna dei melanociti, le cellule che determinano il colore della pelle. Il melanoma può insorgere su cute apparentemente sana o dalla modificazione di un neo preesistente. È responsabile del 2 percento di tutti i tumori, del 5 percento di tutte le neoplasie cutanee, ma del 65 percento delle morti per cancro della cute. La causa principale di morte per melanoma è legata alla formazione di metastasi, la cui diffusione, precedente all'asportazione chirurgica del tumore, è purtroppo un evento altamente probabile ma non sempre evidenziabile.

L’incidenza
Negli ultimi anni è divenuto un problema sanitario e sociale di rilevanza sempre crescente a causa della sua frequenza in netto aumento in tutto il mondo: negli ultimi 15 anni il numero dei casi di melanoma è praticamente raddoppiato. A livello mondiale si stima che nell’ultimo decennio siano insorti 100mila nuovi casi di melanoma cutaneo l’anno(pari ad un aumento di circa il 15 percento rispetto al decennio precedente).
In Italia ogni anno vengono diagnosticati circa 6.000 nuovi casi e vengono registrati circa 1.200 decessi per tale neoplasia. Nell’ultimo quinquennio il melanoma cutaneo ha ucciso in Italia ben 4.000 maschi e oltre 3.000 femmine.
L'incidenza maggiore di melanoma la si riscontra tra i 50-60 anni, mentre è raro che la neoplasia insorga sotto i 20 anni. Nella maggior parte dei casi, oggi compare a livello del tronco e degli arti inferiori.
Negli ultimi decenni, è stato osservato che, se a livello del viso e del collo l'incidenza è raddoppiata, i melanomi del tronco e degli arti inferiori hanno registrato un aumento tra 5 e 10 volte. Per capire meglio la particolarità del fenomeno, va detto che sono pochi i casi di melanoma al tronco e alle gambe diagnosticati in persone di età avanzata. Il che fa supporre un effetto "generazionale". In altre parole, le generazioni più giovani avrebbero un rischio melanoma sostanzialmente più elevato di quelle precedenti. La causa viene vista nell'abitudine, sempre più diffusa a partire dagli anni Cinquanta, di esporre, nella stagione estiva, il corpo all'azione dei raggi ultravioletti in modo più marcato rispetto ai nostri nonni.
Le più recenti indagini epidemiologiche mettono in rilievo che l'incidenza del melanoma e la mortalità correlata a questa neoplasia, risultano più alte nelle classi sociali più elevate (uso di bikini, esposizioni al sole in barche dove la brezza marina non fa avvertire la potenza dei raggi solari, vacanze in Paesi tropicali dove è più facile incorrere in scottature) e con carnagione chiara. Negli ultimi anni, si è assistito ad un aumento di melanoma più nelle donne che negli uomini.
L'insorgenza del melanoma in aree anatomiche non sempre esposte al sole come il tronco del corpo e le gambe suggerisce che la trasformazione cancerogena di alcune cellule non è proporzionale alla dose cumulativa di irradiazione da ultravioletti, ma all’ intensità della radiazione (esposizione in maniera acuta). Un particolare fattore di rischio possono essere le scottature da raggi solari nei bambini. Una forte esposizione può causare danni al Dna della cellula e, nel tempo, la sua trasformazione neoplastica. Un fattore di rischio pare sia anche il tipo di frazionamento all'esposizione, ossia l'intermittenza.
Altri fattori di rischio per l'insorgenza di melanoma sono la predisposizione genetica (intorno al 4 percento), il colore chiaro della pelle, dei capelli (biondi o rossi), degli occhi (i soggetti con occhi azzurri presentano un rischio del 50 percento circa superiore a quelli con occhi marrone o neri), la presenza di nei, la familiarità.
Importante predittore di rischio è anche la densità di efelidi in età adulta.
In merito ai nei, gli esperti consigliano di fare attenzione al loro cambiamento di volume, alle variazioni di colore, agli arrossamenti, alla morfologia, Occorre stare attenti, in particolare, ai nei che si trovano in aree di attrito come quelli alla vita che sfregano contro elastici, cinture e a quelli nella regione delle bretelle del reggiseno.

La terapia
Nella fase precoce della malattia, quando lo spessore del melanoma è al di sotto del millimetro, la chirurgia rappresenta l'intervento terapeutico definitivo. Se lo spessore della neoplasia è invece maggiore di un millimetro, è necessario indagare se si sono create metastasi linfonodali. Ad essere interessati per primi nella diffusione delle cellule cancerose sono i linfonodi dell’area dove si è manifestato il melanoma, quelle ghiandole riunite a catena che rappresentano le stazioni di drenaggio della linfa. Se il processo di metastatizzazione viene individuato subito, il paziente ha maggiori probabilità di sopravvivenza. Per questo, è importante indagare il linfonodo sentinella, il primo della catena linfonodale. Se questo non risulta infiltrato dalle cellule tumorali, anche il resto della catena linfonodale è libero dalla malattia.
Se l’esame svela, invece, la presenza di metastasi, è necessario procedere all’asportazione dei linfonodi della regione.
Oggi, nuove forme di trattamento possono essere offerte al paziente dopo l’intervento di asportazione della neoplasia, nei casi in cui esiste il pericolo di recidiva e di morte.
L'interferone alfa 2-b viene impiegato nel melanoma sia in fase metastatica, sia come trattamento precauzionale in pazienti ad alto rischio di ripresa della malattia dopo l'asportazione chirurgica della lesione. L'obiettivo è il prolungamento dell'intervallo libero da malattia e della sopravvivenza globale.

La prevenzione
Ma il melanoma si può prevenire? La risposta è positiva, e queste sono le mosse vincenti per evitarlo. La prima strategia preventiva da adottare è un’adeguata protezione solare, seguendo alcune regole come:

  • evitare di esporsi nelle ore più calde (corrispondenti alle ore di maggiore attività dei raggi ultravioletti); in particolare, in estate tra le 10 e le 16 applicare quotidianamente una crema con un buon filtro solare
  • indossare abiti che proteggano, cappelli ed occhiali
  • esporre i bambini al sole in modo graduale e progressivo, e proteggerli con adatti filtri solari anche sotto l'ombrellone
  • ricordare che il sole colpisce anche quando ci si trova in acqua
  • anche in caso di nuvolosità è necessario adottare delle precauzioni (i raggi ultravioletti attraversano le nubi).

Inoltre, individuare precocemente il melanoma è fondamentale al fine di un'efficace prevenzione secondaria. Gli esperti suggeriscono di:

  • effettuare un autoesame (dopo il bagno o la doccia, in piedi, davanti ad uno specchio a figura intera) con cadenza regolare, preferibilmente mensile
  • osservare tutti i nei, facendo attenzione al loro numero, dimensioni, forma, colore o eventuali cambiamenti intervenuti dall'ultimo controllo
  • in caso di nei sospetti, occorre rivolgersi al proprio medico, l’unico a valutare la necessità di una visita specialistica.

Cause e rischi
I fattori di rischio del melanoma sono legati a caratteristiche costituzionali (fattori di rischio endogeni) o ambientali (fattori di rischio esogeni)
Fattori costituzionali o endogeni:

  • Familiarità
    La frequenza del melanoma maligno familiare varia dal 5 al 10 percento dei casi.
  • Numero dei nei
    Il numero dei nei è il più importante fattore predisponente, indipendentemente dalla loro dimensione e distribuzione. Il melanoma insorge su un neo melanocitico acquisito o congenito nel 22-57 percento dei casi.
  • Presenza di nei multipli o atipici
    La presenza di un singolo neo atipico risulta essere associata ad un rischio relativo 2 volte maggiore di sviluppare un melanoma, mentre la presenza di 10 o più nei displastici o atipici aumenta fino a 12 volte il rischio.
  • Presenza di numerose lentiggini
  • Capelli rossi o biondi
  • Scarsa capacità di abbronzarsi
  • Facilità alle scottature

Fattori di rischio ambientali:

  • Esposizione ai raggi ultravioletti in maniera acuta o intermittente
  • Sviluppo di ustioni solari in età infantile e adolescenziale
  • Stato socio-economico (più a rischio le classi sociali più elevate)

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