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Linfomi cerebrali e gliomi: le terapie di oggi e di domani

Paola Sarno, N. 3 marzo 2007

Le neoplasie cerebrali sono ancora oggi gravate da una prognosi severa. Ma quali sono, che localizzazione e a che tipologia rispondono questi tumori? Per capirlo meglio ne abbiamo parlato con il Professor Giulio Maira, ordinario di Neurochirurgia presso l'Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma. “Innanzitutto bisogna fare una netta distinzione fra gliomi e linfomi”; ha detto il Prof. Maira.

I gliomi cerebrali
“ I gliomi cerebrali, tumori che hanno una incidenza annuale di 5,4 per 100.000 abitanti all'anno (40 mila ogni anno in tutta Europa), possono nascere in qualunque parte all'interno dell'encefalo e si localizzano nelle cellule gliali, che, a loro volta costituiscono il sostegno e il nutrimento dei neuroni veri e propri”, ha spiegato il Prof. Maira. “I gliomi hanno una straordinaria tendenza allo sviluppo, all'evoluzione neoplastica e per questo motivo la prevalenza dei tumori che nascono dalla glia è enormemente più alta di quella dei tumori delle cellule neurali vere e proprie”.
A seconda della loro gravità i glomi si distinguono per grado: glomi di grado 1, di grado 2, 3 e 4, quest'ultimo detto anche glioblastoma, il più infausto fra i tumori cerebrali e in assoluto uno dei più maligni che si possano sviluppare nell'organismo umano. Alla progressione di grado si associa, ovviamente, un accrescersi delle caratteristiche di malignità del tumore. “Il glioma di grado 1 – il cosiddetto astrocitoma pilocitico - è tipico dell'infanzia”, ha precisato il Prof. Maira. “Si tratta dell'unico tumore fra quelli finora elencati veramente benigno, cioè che , se correttamente asportato consente probabilità di giungere a una cura, mentre per i glomi di grado 2, 3 e 4 sono genericamente considerati tumori “infiltranti, con caratteristiche potenzialmente maligne. Questa caratteristica di malignità deriva dal fatto che la loro asportazione totale non è facile proprio a causa della loro localizzazione nel cervello e il grado di difficoltà aumenta man mano che si passa da un grado più basso a uno più elevato”.
In ogni caso ciò che cambia è la sopravvivenza media, perché di questi tumori purtroppo non si guarisce. Il grado 2 consente una sopravvivenza anche a 5 anni nel 50-70% dei casi, ma già per il grado 3 questa scende al 20% e per il grado 4 le stime parlano dell'1-6%. “Anzi, “ha specificato il Prof. Maira, “proprio nel glioblastoma la sopravvivenza media non è in genere più di un anno”.
Oltretutto i gliomi costituiscono la stragrande maggioranza dei tumori cerebrali e i gliomi maligni sono il 70-80% di tutte queste neoplasie del cervello.
Ma quali sono i sintomi con cui si manifesta un glioma? “ I sintomi”, ha affermato il Prof Maira, “si manifestano in relazione alla localizzazione del tumore stesso all'interno del cervello. Poiché il glioma ha una crescita abbastanza subdola, poiché si “infiltra” nel tessuto cerebrale, in genere purtroppo alla diagnosi si arriva quando il tumore ha già raggiunto delle dimensioni cospicue. A quel punto, se siamo di fronte a un tumore di grado 2 con caratteristiche di benignità e con una perfetta riuscita dell'asportazione della massa neoplastica, possiamo dare una prognosi relativamente buona al paziente; se il tumore è, invece, talmente grande da avere superato i limiti delle possibilità offerte dalla chirurgia, le opportunità di fare una terapia sono limitate”.
Dal punto di vista del neurochirurgo, il Prof. Maira ha tenuto a sottolineare come, operando in una sede così delicata come l'area cerebrale, questi tumori debbano essere rimossi preservando quella che è l'integrità dell'organo-sede, perché “se da una parte andiamo ad attaccare la malattia, dobbiamo pur sempre considerare di conservare al massimo la qualità della vita della persona ammalata e quindi anche tutte quelle funzioni (cognitive, emotive, ecc.) che nel cervello hanno il loro “motore””. Sempre nell'ambito dei glomi di grado 2, è inoltre necessario dire che se in una prima fase possono avere carattere di benignità, possono purtroppo evolvere in un secondo momento in tumori infiltranti maligni.

I linfomi cerebrali
“Si tratta di tumori molto meno frequenti”, ha tenuto a precisare il neurochirurgo della Cattolica di Roma, “che nascono dal tessuto ematopoietico e che negli ultimi tempi si manifestano , tuttavia, con una maggiore frequenza.” Vediamo di capire il perché. “Si tratta, a mio avviso, “, ha spiegato il Prof. Maira, “ della maggiore incidenza di fattori che nulla hanno a che vedere con la biologia del tumore. Sicuramente bisogna tenere in considerazione l'incremento dell'età media delle persone e il miglioramento dei mezzi diagnostici. Tuttavia, al di là di questi elementi, noi notiamo un aumento progressivo dell'incidenza di tutti i tumori cerebrali. Constatiamo la presenza di neoplasie in persone giovani, per esempio, mentre un tempo questi tumori erano caratteristici dell'età anziana. E' probabile che il mondo in cui viviamo con un aumento generale dei fattori di rischio, “ha ipotizzato il Prof. Maira, “l'inquinamento, i telefonini, i campi e le onde elettromagnetiche sempre più persistenti intorno a noi, non siano completamente innocui per il nostro organismo. Anche se al riguardo non esistono ancora dati scientifici – perché si tratterebbe di dimostrare attraverso studi estremamente complicati e lunghi l'esposizione che ogni singola persona ha a questi fattori - ci sono tuttavia già dei dati di fatto sull'incidenza aumentata delle patologie, almeno di quelle tumorali del cervello”.
Esaminando le caratteristiche di questa forma di neoplasia è necessario dire che i linfomi cerebrali “non si inseriscono in una alterazione sistemica di tipo linfomatoso. Nella grande maggioranza dei casi”; ha spiegato il Prof. Maira, “sono, infatti tumori primitivi che possono localizzarsi, anche loro, in qualunque parte del cervello, anche se prediligono delle sedi un po' specifiche come i ventricoli.
Dal punto di vista della sintomatologia presentano gli stessi problemi e le stesse caratteristiche dei gliomi, perchè le funzioni che vengono ad essere intaccate dalla crescita del tumore sono da mettere in relazione alla sua localizzazione piuttosto che alla sua tipologia.

Diagnosi e terapia delle neoplasie cerebrali
“Per quanto riguarda la diagnosi, poi, i linfomi cerebrali hanno delle caratteristiche radiologiche che per molti versi assomigliano ai gliomi cerebrali. Quindi, molto spesso per tutti questi tipi di tumori intracerebrali il problema che si pone è quello della diagnosi corretta, per poter poi impostare una terapia ad hoc. Da questo punto di vista, infatti, i linfomi cerebrali sono più sensibili alle chemioterapie e alla radioterapia e non necessitano di un intervento chirurgico, a meno che non abbaino raggiunto delle dimensioni particolarmente cospicue o effetti di compressione pericolosi.
Al contrario”, ha sottolineato nuovamente il Prof. Maira, “ i gliomi cerebrali devono in ogni caso essere operati e la prima linea terapeutica consiste nell'intervento chirurgico”.
La diagnosi differenziale è quindi estremamente importante. “Talvolta”, ha aggiunto il Professore, “gli esami radiologici di cui noi ci avvaliamo cioè la Tac e la risonanza magnetica nucleare – anche se nelle forme più sofisticate, con la spettroscopia, con gli studi di flusso - non riescono a darci una definizione diagnostica precisa. Molto spesso quando c'è il sospetto di avere un linfoma può essere utile una biopsia per essere certi della caratterizzazione istologica e quindi del programma terapeutico da effettuare.
Tuttavia non per tutti i gliomi, per i quali la chirurgia costituisce da sempre la prima linea di intervento, l'intervento chirurgico riesce a risolvere il problema. “Soprattutto nel grado 3 e nel grado 4”, ha chiarito il docente della Cattolica, “ dobbiamo sempre pensare che al di là di quello che possiamo vedere con la risonanza magnetica ci sono sempre delle cellule tumorali infiltranti che non vediamo e che non possiamo eliminare chirurgicamente, senza fare ampie asportazioni che costituirebbero delle vere e proprie lesioni del tessuto cerebrale che porterebbero a una menomazione psichica o fisiologica del malato”. Servono quindi terapie di supporto alla chirurgia. E ce ne sono molte: quella codificata oggi è la radioterapia in particolare con un farmaco denominato temodal.
Terapie nuove, queste già applicate in Italia, sono l'applicazione di sostanze chiemioterapiche direttamente sul letto chirurgico. “Dopo aver asportato il tumore possiamo lasciare delle cialde imbevute di sostanze antiblastiche, che di solito, nell'arco di qualche settimana liberano chemioterapici localmente, andando a colpire le cellule residue.
“Un'altra terapia nuova, ma già impiegata al Gemelli in collaborazione con lo IEO di Milano è la radioterapia monoclinale, che consiste nel lasciare un piccolo catetere all'interno del cavo chirurgico, nel quale vengono poi iniettate delle sostanze, degli anticorpi che vanno a “cercare” le cellule tumorali, si fissano su di loro e veicolano una molecola radioattiva sulle singole cellule tumorali. Vanno a fare, insomma, una specie di radioterapia “cellulare”.
Ad oggi, tuttavia, tutto quello che c'è di applicabile serve purtroppo soltanto ad aumentare la sopravvivenza del malato di tumore cerebrale severo di uno o due mesi.
Le terapie di domani: verso una speranza di cura?
“Accanto alla terapia codificata e a quelle “nuove”, “avverte il Prof. Maira, “ esistono i modelli sperimentali. In tutto il mondo, e anche qui da noi al Policlinico A. Gemelli, ci sono progetti di ricerca per approfondire gli aspetti legati alla terapia genica, sull'azione sui geni che inducono la creazione dei tumori, agendo sui fattori di crescita vascolari, sulle alterazioni degli oncogeni e degli oncosoppressori. Stiamo in fase di sperimentazione avanzata con il Cnr, in particolare, su una particolare sostanza che si chiama tenomerasi e per agire sui tumori cerebrali con le cellule staminali. Abbiamo a questo proposito pubblicato di recente anche un lavoro sul New England Journal of Medicine proprio sul rapporto fra cellule staminali e cellule tumorali neuronali.
Si è capito infatti”, ha spiegato ancora il Prof. Maira, “che i glioblastomi contengono al loro interno cellule staminali tumorali maligne. La ricerca sta cercando di capire se queste cellule siano esse stesse la causa dello sviluppo dei tumori, perché se questa ipotesi venisse confermata noi potremmo immaginare e ideare delle terapie che vanno a colpire le cellule staminali tumorali. Finora, infatti, la terapia è stata mirata sulle cellule gliali tumorali e questo potrebbe spiegare il perché la terapia non è efficace. La vera speranza di una cura per questi ammalati oggi” ha voluto ripetere, in conclusione, il Prof. Maira “risiede soprattutto nella ricerca genica e, forse, in quella sulle cellule staminali”.

Linfomi e glomi cerebrali. Cellini: necessario integrare le terapie
Oncoematologia e tumori cerebrali sono stati oggetto di una giornata di studio di recente tenutosi al Policlinico A. Gemelli e promossa dal Dipartimento di Bioimmagini e Scienze Radiologiche dell'Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma con l'obiettivo di focalizzare l'attenzione sull'importanza dell'integrazione delle principali terapie antitumorali (chirurgia, radioterapia e, più recentemente chemioterapia antiblastica) e fare il punto su quanto c'è di nuovo nel trattamento dei linfomi cerebrali primitivi e dei gliomi di alto grado. “Proprio la severità della prognosi, che accomuna questi due tumori, di per sé diversissimi, richiede l'impegno di tutte le competenze”, ha spiegato il Prof. Numa Cellini, docente di Radioterapia alla Cattolica di Roma. Anche considerando solo l'incidenza, infatti, il 70% dei gliomi sono glioblastomi, forme cioè di grado più alto e maligno, mentre i linfomi cerebrali primitivi rappresentano una realtà molto rara, pari all'1-2% dei linfomi. “Mentre quindi nella relativa rarità dei tumori cerebrali i glioblastomi rappresentano la maggioranza, nell'ambito dei linfomi, quelli cerebrali sono un'assoluta minoranza”, ha chiarito il Prof. Cellini.
E se l'unico scopo della terapia è ancora oggi purtroppo solo il tentativo di prolungare la sopravvivenza (8-12 mesi per i glioblastomi e 18-24 mesi per i linfomi cerebrali primitivi) l'unico mezzo per contrastare efficacemente queste forme neoplastiche è l'integrazione delle terapie e delle competenze dei diversi specialisti che ruotano intorno al letto del paziente. “L'integrazione potrebbe sembrare una cosa nota e scontata, ma in questo caso è decisiva e parte già nel momento diagnostico istologico attraverso la biologia molecolare, per vedere se nell'abito di questa famiglia tumorale si possano identificare dei sottogruppi “meno gravi”. E, non solo per poter fare un giudizio prognostico preciso, quanto per vedere di adattare la terapia sulla base di questi risultati. Questa”, ha affermato il Prof. Cellini, “ è però la medicina del futuro, perché oggi, ancora i risultati pratici su questo punto sono discutibili”.
Cosa quindi si può fare oggi e che ruolo gioca in particolare la radioterapia nel trattamento dei glioblastomi? “Fino a qualche tempo fa le due risorse fondamentali erano chirurgia e radioterapia, che complessivamente non davano poi risultati brillanti, di recente si è affacciata anche la chemioterapia, che ha portato qualche risultato migliore. Certo non si tratta di guarigioni, ma di sopravvivenze con una migliore qualità di vita. La radioterapia ha anch'essa la sua novità nel fatto che sempre di più viene consentito di somministrare in maniera molto precisa a un bersaglio sempre meglio identificato attraverso l'imaging nella sua estensione volumetrica e attraverso l'imaging funzionale nelle sue zone più o meno aggressive. Con un bersaglio sempre più preciso, visibile tridimensionalmente, la radioterapia oggi può anche addirittura diversificare l'intensità di dose sullo stesso bersaglio. Si tratta”, ha specificato il docente di radioterapia della Cattolica, “ di un processo ancora non applicato in modo routinario per quanto riguarda i “sottobersagli”, ma che consente tuttavia di trattare in maniera molto precisa i bersagli principali, soprattutto risparmiando l'integrità di organi critici”. Per quanto riguarda, invece, i linfomi cerebrali, l'integrazione, che si risolve fra chemioterapia (da sempre utilizzata con risultati ragguardevoli in questo campo) e radioterapia, dotata sempre di maggiore precisione di intervento, ha già dato risultati apprezzabili. In questo caso la chirurgia trova infatti un ruolo marginale.
La giornata di studio che ha fatto il punto su “Imaging e terapie integrate in tema di linfomi cerebrali primitivi e glomi di alto grado” ha avuto come occasione di incontro il decimo anniversario dell'implementazione della radioterapia stereotassica al Policlinico Gemelli. “Si tratta”, ha spiegato il Dott. Mario Balducci, “ di una tecnica nata negli anni Cinquanta e ormai impiegata da parecchi decenni. La novità è rappresentata dal fatto che oggi non viene più solo impiegata per trattare piccole lesioni o bersagli di patologia benigna, ma anche per tumori molto maligni come i glomi di alto grado e per masse neoplastiche di dimensioni ragguardevoli al fine di somministrare in una zona una dose elevata al target con il massimo risparmio dei tessuti sani circostanti. Ciò evidentemente migliora i risultati dal punto di vista terapeutico perché consente un maggior controllo della malattia senza inficiare i risultati attraverso le tossicità dei farmaci. Proprio dal bilanciamento fra effetti positivi e tossicità che comunque possono essere presenti, ma che devono essere contenute, risiede il vantaggio di ogni terapia oncologica”. (P.S.)

Tumori oculari: la brachiterapia arriva nel Lazio
È il trattamento applicato per la prima volta nella Regione Lazio a un paziente affetto dall'importante patologia oculare perfettamente riuscito eseguito alcune settimane fa presso la Clinica oculistica del Policlinico universitario "Agostino Gemelli" di Roma diretta dal professor Emilio Balestrazzi, uno dei massimi esperti a livello mondiale nel campo dell'oncologia oculare.
L'intervento è stato possibile grazie alla collaborazione di una equipe multidisciplinare che ha coinvolto - accanto agli oculisti - le Unità operative di Radioterapia (Prof. N. Cellini, Dott.ssa M. Smaniotto) e di Fisica sanitaria (Prof. Arcovito, Dott. Cichocki).
Per i malati di tumori intraoculari è così finalmente disponibile a Roma e nel Lazio il trattamento conservativo più efficace e diffuso nei Paesi occidentali.
La terapia con placche episclerali viene infatti impiegata nei più importanti centri di oncologia oculare del mondo per il trattamento di tumori intraoculari benigni e maligni, come il melanoma uveale e il retinoblastoma.
Il melanoma dell'uvea è la neoplasia maligna primitiva intraoculare più frequente, con una elevata tendenza a metastatizzare ed è la sola patologia intraoculare primaria che, negli adulti, può essere fatale. Infatti è responsabile del 90% delle morti dovute a tumore oculare. Mostra una incidenza annuale di circa 7-8 casi per milione di popolazione di razza bianca, con una grande differenza in rapporto all’età: tre casi per milione al di sotto dei 50 anni, 21 casi al di sopra. La sopravvivenza media a tale neoplasia è pari al 50% a 10 anni dalla diagnosi.
Tutte le modalità terapeutiche precedentemente descritte sono dunque oggi disponibili presso il Centro di Oncologia oculare della Clinica oculistica del Policlinico Gemelli e sono affidate a personale altamente specializzato.

Indirizzi utili
Policlinico Universitario Agostino Gemelli
Largo Agostino Gemelli, 8 - 00168 Roma
Centralino: 06 30151
Prentazione - Informazioni: 06 35511033.0.2
www.policlinogemelli.it
Neurochirurgia: prof. Giulio Maira tel. 06 30151
Radioterapia: prof. Numa Cellini tel. 06 30151

Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta
Via Caloria, 11 - 20133 Milano
Centralino: 02 23941
www.istituto-besta.it
Neurochirurgia III: prof. Giovanni Broggi: tel. 02 23942 411-412

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