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La ricerca biotecnologica avanza nella cura delle patologie oncologiche

Monica Melotti, N. 3 marzo 2007

La terapia antitumorale si evolve. I farmaci biotecnologici conquistano spazi sempre più ampi e permettono di raggiungere ottimi risultati. Un forum su queste nuove opzioni terapeutiche si è tenuto di recente a Roma ed ha raggruppato tre grandi nomi dell’oncologia italiana: i professori Leonardo Santi, Francesco Cognetti e Francesco Di Costanzo. I biotecnologici sono farmaci intelligenti: altamente selettivi nei confronti delle cellule tumorali, con un'insorgenza di effetti collaterali molto modesta, anche nel caso di impiego prolungato. Questi farmaci hanno rivoluzionato la terapia oncologica, soprattutto rendendo accettabili le chemioterapie e le radioterapie, risorse fondamentali ma dagli effetti devastanti. Inoltre, intervenendo direttamente sui meccanismi di sviluppo e proliferazione del tumore, risparmiano le cellule sane. L’obbiettivo di qualsiasi terapia antitumorale è, infatti, eliminare le cellule malate evitando la diffusione o la ricrescita della malattia.

Il futuro è nelle biotecnologie
Le biotecnologie sono tecnologie che utilizzano virus, batteri, lieviti, singole cellule di organismi vegetali o animali modificando il loro DNA e forzandoli ad acquisire caratteristiche oppure a produrre sostanze particolari. «I farmaci biotecnologici sono ottenuti con procedimenti del tutto diversi dalla tradizionale farmacologia chimica», dice Francesco Di Costanzo, direttore del reparto di Oncologia medica dell’Ospedale Careggi di Firenze . «Si ottengono per via biologica, ossia utilizzando cellule o loro parti, per ottenere prodotti o processi utili. Si tratta di una versione ipertecnologica moderna del principio per cui, fin dall'antichità, si ricorreva a processi biologici per produrre il pane dai batteri del lievito, il formaggio dal caglio, la birra e il vino da processi fermentativi. L'utilizzo di sistemi cellulari per la produzione di farmaci biotecnologici implica procedimenti di alta ingegneria genetica, destinati a intervenire sul DNA e a codificare quindi molecole identiche da cui realizzare corrispondenti farmaci identici, selezionati per avere una precisione terapeutica. La stessa conformazione della molecola di un farmaco biotecnologico è notevolmente diversa da quella di un farmaco chimico. La molecole biotecnologica è molto più complessa e voluminosa, con una disposizione spaziale elaborata e perfettamente delineata, il che corrisponde alla precisione della sua attività terapeutica». Gli oncologi si aspettano molto dall'apporto dei farmaci biotecnologici. Un terzo delle nuove molecole allo studio in tutto il mondo è di origine biotecnologica. Nel 2010 saranno la metà e saranno destinate alla cura delle malattie più importanti: tumori innanzitutto, ma anche malattie infettive e immunitarie (fra cui l'Aids), patologie cardiovascolari, respiratorie, neurologiche. «La prospettiva più immediata per il futuro è quella di realizzare farmaci biotecnologici capaci di interferire con la esaltata proliferazione delle cellule tumorali», afferma Leonardo Santi, Presidente del Comitato Nazionale per la Biosicurezza e le Biotecnologie, presso la Presidenza del Consiglio dei Ministri. «L'entusiasmo per le biotecnologie però deve essere sempre accompagnato dalla dovuta accortezza, in sede di ricerca e sperimentazione clinica. Il meccanismo stesso di produzione implica processi di grande perfezione, che hanno bisogno di conferme adeguate prima della disponibilità commerciale. I farmaci biotecnologici vanno usati con saggezza e parsimonia, non possono essere utilizzati in modo indiscriminato».

I tumori curabili
Gli anticorpi monoclonali sono realtà entrate stabilmente nella moderna terapia oncologica. Altre molecole sono in corso di sperimentazione e aggiungeranno nuove risorse. I tumori della mammella, del colon-retto, del polmone, dell'ovaio, del pancreas, alcuni linfomi e leucemie sono quelli più favorevolmente contrastabili da questi moderni farmaci. Ma anche altre aree terapeutiche - artrite reumatoide, asma, osteoporosi, malattie infiammatorie croniche intestinali - sono considerate obiettivi specifici delle terapie biotecnologiche avanzate. «L’importante è adottare una scrupolosa selezione del paziente», dice Francesco Cognetti, Direttore Scientifico dell’Istituto Regina Elena di Roma. « E’ un requisito al quale potranno sempre meglio rispondere i farmaci biotecnologici, i quali già oggi possiedono una specificità d'azione esclusiva su pazienti dotati, per esempio, di un certo recettore. Questa selettività si estenderà in futuro a nuovi prodotti, che saranno sempre più personalizzati, limitando così al minimo gli inconvenienti e gli effetti indesiderati».
A questo proposito va ricordato, anche sulla scia di recenti polemiche sulla responsabilità professionale dei medici, che sono stati stimati ogni anno negli ospedali statunitensi circa centomila morti, imputabili a risposte individuali impreviste del farmaco. Non si tratta quindi di errori medici, bensì proprio di quella variabilità della risposta individuale a un composto chimico previsto per curare, ma a cui i malati possono rispondere in modo diverso l'uno dagli altri.
Il farmaco biotecnologico possiede invece il requisito, per certi aspetti rivoluzionario, di una selettività e sicurezza finora impensate.

I biofarmaci più usati
Farmaci mirati con effetti collaterali minimi proprio perché la loro azione è concentrata solo sulla malattia. Gli utilizzi di questi nuovi medicinali includono la lotta ai tumori, le terapie di supporto in oncologia, ma anche le infiammazioni articolari gravi, le malattie neurologiche, dell’apparato respiratorio e cardiaco, le infezioni. Un ruolo particolarmente rilevante è quello degli anticorpi monoclonali, impiegati non soltanto come specifici antitumorali ma anche, come nel caso del denosumab, nell’osteoporosi post-menopausa e nell’artrite reumatoide.
Gli anticorpi monoclonali, inoltre, si sono dimostrati utili strumenti per contrastare l’asma allergico. Rimanendo nell'ambito dell'utilizzo dei monoclonali come "target therapy" in oncologia, il panitumumab sta suscitando molto interesse, per la sua capacità di limitare la crescita del tumore del colon-retto avanzato. Il farmaco è un anticorpo monoclonale umanizzato, diretto contro il fattore di crescita epidermico, l’EGFR. Risulta efficace nel controllo temporaneo della crescita tumorale in oltre il 50% di casi in progressione dopo uno-due cicli di chemioterapia. È attualmente in fase di valutazione clinica come terapia isolata e in associazione alla chemioterapia.
Anche nel campo delle infiammazioni, i farmaci biotecnologici si stanno rivelando come terapia di grande interesse. L’artrite psoriasica, per esempio, è una manifestazione che si presenta in un quarto dei pazienti che soffrono di psoriasi. I biofarmaci rappresentano, in questo caso, un’alternativa alle terapie con farmaci antireumatici (DMARD) e antinfiammatori (Fans), che spesso sono inefficaci a bloccare la progressione della malattia. L’etanercept è in grado di bloccare la proteina TNF-alfa responsabile dei sintomi dell’artrite psoriasica, è anche utilizzato dal 1998 per l’artrite reumatoide, la spondilite anchillosante e la psoriasi cronica.
Per le malattie infiammatorie croniche intestinali è disponibile già da alcuni anni l’infliximab, Gli studi clinici finora effettuati hanno dimostrato l’efficacia del fermaco nel 60% dei casi di malattia di Crohn refrattaria alle terapie tradizionali.
Per le vaccinazioni, le biotecnologie hanno reso disponibili farmaci in grado di indurre immunità nei confronti di un agente infettivo. Il papillomavirus, per esempio, è una delle più comuni infezioni trasmesse per via sessuale ed è la causa di condilomi e lesioni genitali e del tumore alla cervice uterina che, ogni anno, causa nel mondo più di 230 mila morti. Il vaccino ricombinante garsil, approvato quest’anno dalla FDA americana, previene la trasmissione di alcuni tipi di papillomavirus umani, il 16 e 18, responsabili del 70% di tutti i tumori alla cervice.

Biofarmaci, un mercato in espansione
Attualmente, sono allo studio in tutto il mondo 1.054 nuove molecole e, di queste, 369 sono farmaci biotecnologici. Il loro campo di applicazione include la cura dei tumori, le malattie infettive, neurologiche, cardiovascolari, respiratorie, autoimmuni e l’Aids. E, per il futuro, il trend è in continuo aumento. Si prevede che, nel 2010, il 50% di tutti i nuovi farmaci approvati nei diversi Paesi saranno di origine biotecnologica.
Ma come nasce un biofarmaco? Dalla genomica (cioè dallo studio del genoma) e dalle ricerche condotte sulla struttura, funzione e regolazione delle proteine nell’organismo umano si sono acquisite nuove informazioni sui meccanismi che stanno alla base di molte malattie. Queste conoscenze permettono di identificare con precisione la proteina coinvolta nella malattia, ovvero il futuro nuovo biofarmaco.
Dalla ricerca sulla proteina si passa alla produzione. Attraverso l’ingegneria genetica o tecnica del DNA ricombinante, si introduce in una cellula ospite (un batterio, lievito, cellula animale o vegetale) un frammento di DNA in grado di produrre la proteina desiderata. La cellula, così “ingegnerizzata”, sarà specializzata nella fabbricazione di grandi quantità del farmaco.Le proteine, infine, vengono purificate, stabilizzate e rese disponibili per l’assorbimento ottimale nell’organismo. L’unico neo è che il processo di ricerca e sviluppo di un farmaco biotecnologico dura parecchi anni ed è molto costoso. A differenza dei farmaci tradizionali, non è sufficiente stabilire un protocollo preciso per la produzione. Bastano piccoli cambiamenti nelle cellule ingegnerizzate per produrre differenze notevoli nella struttura del farmaco e, di conseguenza, influenzare pesantemente la sua efficacia e tollerabilità.

Copiare i farmaci biotecnologici può essere rischioso
Nel 2006 sono stati creati i primi generici biotecnologici. I farmaci biotecnologici sono elaborati con procedimenti del tutto diversi dalle tradizionali medicine e vengono somministrati in ambito ospedaliero. «La disponibilità dei bioequivalenti è una prospettiva molto limitata. Il problema però riguarda la sicurezza de l’efficacia di questo biofarmaci copia», spiega Francesco Di Costanzo, direttore del reparto di Oncologia medica dell’Ospedale Careggi di Firenze. «La produzione dei biotecnologici è molto più complessa e delicata e piccole imprecisioni nel processo tecnologico di produzione, anche senza infrangere le linee guida imposte dall’Emea, sono tutt’altro che improbabili. Se è semplice copiare una molecola clinica è completamente diverso copiare proteine che determinano molecole normalmente presenti nel nostro organismo. Oltre a essere diverso è anche costoso e quindi la produzione di farmaci biotecnologici generici diventerebbe un puro business. Ci sono già casi dove in alcuni mercati spregiudicati, come quelli del Sud Est Asiatico e nel Sud America, sono stati prodotte delle eritropoietine (utilizzate nei pazienti affetti da anemia, insufficenza renale, Aids) generiche che contengono il principio attivo, ma associato a impurità e ad altre sostanze dubbie. Non dimentichiamo che stiamo parlando di terapie fondamentali per la sopravvivenza e non di trattamenti sintomatici per disturbi minori, come nel caso di antinfiammatori o antidolorifici».
I farmaci biotecnologici possiedono un'alta portata terapeutica, il loro processo di sintesi implica una selezione accuratissima nella perfezione terapeutica. La realizzazione di farmaci biotecnologici copia non è quindi escludibile, in linea teorica. Anche l'Emea, l'Agenzia europea per i medicinali, ha dettato alcune regole per la produzione di biosimilari, ma il rispetto di queste regole non è sufficiente. Se è semplice copiare una molecola chimica (i farmaci generici o equivalenti), è completamente diverso copiare proteine che determinano molecole presenti normalmente nel nostro organismo. Oltre a essere diverso, questo procedimento è molto costoso e dovrebbe, a sua volta, essere sottoposto a verifiche farmacologiche e cliniche: anche queste molto costose.

Alcune delle tappe più importanti per la biotecnologia farmaceutica:

1982

insulina

diabete mellito

1985

ormone della crescita

deficit staturale

1986

vaccino ricombinante HBsAG

epatite B

1986-89

interferone alfa,
interferone beta,
interferone gamma

Leucemie, Aids, sclerosi multipla, granulomatosi cronica

1987

attivatore del plasminogeno

dissoluzione di trombi

1989

fattori della coagulazione VII, VIII, IX

emofilia

1989

eritropoietina

anemia

1989

interleuchine

tumori, disordini immunitari

1991

granulocyte colony stimulating factor

infezioni post-chemioterapia

1991

granulocyte macrophage Csf

trapianto di midollo

1993

vaccino ricombinante

pertosse

1995

follitropina alfa

trattamento dell'infertilità

2000

lutropina alfa
coriogonadotropina alfa

trattamento dell'infertilità nei deficit dell'LH
trattamento dell'infertilità

Indirizzi utili
Istituto Nazionale Regina Elena – IRCCS – IFO
Via Elio Chianesi, 53 - 00144 Roma
Centralino: 06 52661
Prenotazioni – informazioni: 06 52662727 – 800 986868
www.ifo.it
Oncologia medica A: prof. Francesco Cognetti 06 52662727

Azienda Ospedaliera Universitaria
Viale Pieraccini, 17 - 50139 Firenze
Centralino: 055 794111
Prenotazioni – informazioni: 840 003003
www.ao-careggi.toscana.it
Oncologia medica: prof. Francesco Di Costanzo
tel. 055/7947251

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