Terapie mirate per il cancro: mito o realtà?

Monica Melotti, N. 11 novembre 2006

Si chiamano terapie mirate (targeted therapy) e rappresentano la nuova speranza per il cancro. Alcuni farmaci sono già famosi: Glivec, Iressa, Herceptin, Avastin, Velcade.
Un importante convegno, “Targed therapies in cancer: myth o reality”, che si è tenuto a Milano il 4-5 settembre scorso, ha fatto il punto sulla situazione, riunendo oltre 500 ricercatori provenienti da tutto il mondo che si sono confrontati sui passi fatti dalla ricerca oncologica e sulle prossime tappe da seguire. Prevenzione Tumori era presente. Ecco il resoconto di questo convegno.

Il legame tra l’infiammazione e il tumore
"È ormai un paradigma accettato, il doppio legame tra infiammazione e tumore", dice il professor Alberto Mantovani, direttore scientifico dell’Istituto Clinico Humanitas, che insieme al Nerviano Medical Sciences (MSC, la più grande struttura privata italiana di ricerca) ha promosso il congresso internazionale. "Da una parte alcune forme croniche di infiammazione favoriscono l’insorgere del tumore, ad esempio la malattia infiammatoria intestinale rappresenta un terreno favorevole per il cancro del colon retto. Dall’altra parte un tumore, indipendentemente dal fatto che sia legato a un’infiammazione, crea intorno a sé un ambiente infiammatorio come nel tumore della mammella. L’Oms (Organizzazione Mondiale della Sanità) stima che circa il 20% dei tumori abbiano una concausa infiammatoria. In questo senso l’infiammazione diventa la chiave per studiare soluzioni innovative, fra queste i vaccini. Già oggi ne esiste uno contro l’epatite B efficace per prevenire una considerevole quota di cancri del fegato, e siamo alla vigilia dell’introduzione clinica in tutto il mondo del vaccino contro il Papilloma virus, che provoca il cancro della cervice uterina e probabilmente è coinvolto anche in alcuni tumori della gola. Ogni anno, questo virus causa circa 430 mila morti in tutto il mondo. La realizzazione di un vaccino è, dal punto di vista scientifico, un evento epocale: anche perché non tutti i cancri della cervice uterina sono visibili al pap-test, questa nuova arma rappresenta una grande speranza di miglioramento della salute femminile su scala globale. Questo è un esempio emblematico del legame fra infiammazione e cancro. Da una parte, infatti, sappiamo che il virus del Papilloma causa tumore anche perché scatena una risposta infiammatoria nell’organismo, senza la quale la cancerogenesi si blocca. D’altra parte, una risposta infiammatoria appropriata è essenziale per far funzionare un vaccino. Ecco perché lo studio del rapporto infiammazione-cancro è fondamentale per lo sviluppo di vaccini".

Farmaci a misura d’uomo
Secondo i più recenti dati a livello globale, pubblicati nel 2006 dall’American Cancer Society (ACS), nell’anno 2002 si sono registrati 10,9 milioni di nuovi casi di tumore nel mondo, mentre i morti per la malattia sono stati 6,7 milioni. Nello stesso anno, le forme neoplastiche più comuni sono state il tumore del polmone (uomini: 965.000, donne 387.000), della mammella (1.151.000), dell’intestino (colon e retto) (uomini: 550.000, donne: 473.000), seguite dai tumori dello stomaco (930.000) e prostata (679.000), con notevoli diversità in termini di distribuzione geografica e di sesso. Il rischio di ammalarsi è maggiore nei paesi più sviluppati, dove compare il 46% del totale dei nuovi casi di tumore, pur essendo presente solo il 19% della popolazione mondiale. La mortalità raggiunge, però, il picco nelle aree geografiche più arretrate del pianeta. È ormai assodato che per curare il cancro si vada verso una personalizzazione della cura "La ricerca oncologica ha dimostrato che la progressione tumorale è un processo evolutivo di tipo darwiniano, in cui una popolazione eterogenea di cellule somatiche prolifera sotto pressioni selettive che favoriscono in termini di fitness l’instabilità genomica, e quindi l’aggressività e la malignità del tumore", dice il professor Gilberto Corbellini, dell’Università degli Studi di Roma. "Ogni tumore ha una sua storia, e acquisisce col tempo caratteristiche, e interazioni dinamiche con l’ospite del tutto singolari. Per cui può rispondere in modi diversi alla stessa o a differenti terapie, e questo a seconda dello stadio in cui si trova. Stando così le cose, una strategia che si sta pensando è di provare a trasformare anche il cancro in una malattia cronica. Come è accaduto per l’Aids, grazie all’avvento della terapia antivirale combinata. Del resto, le difficoltà nel curare l’Aids derivavano dal fatto che si tratta di un’infezione dove il processo evolutivo a cui va incontro il virus neutralizza l’efficacia dei farmaci “troppo” mirati".
Le cosiddette terapia mirate appartengono all’era della farmacogenomica e con questa condividono le basi concettuali e metodologiche. "Il tumore è collegato ai danni subiti nel corso della nostra esistenza", spiega il professor Umberto Rosa, presidente esecutivo di NMS. "La ricerca biomedica ha già individuato i geni mutanti che stanno alla base delle catene di eventi molecolari che trasformano una cellula sana in una cellula tumorale, impartendone la capacità a proliferare. E nuove correlazioni gene-malattia emergono continuamente. Una volta identificato il target e studiata la catena di eventi chimici cui partecipa si studia il farmaco ad hoc".

Aurora, la proteina del cancro
Colpire i tumori alla base, ostacolando quei processi che sono comuni a diversi tipi di cancro e sconfiggere in una volta sola un’ampia gamma di malattie tumorali. È la promessa di una nuova classe di molecole, messe a punto dai ricercatori italiani di Nerviano Medical Sciences. Gli inibitori di Aurora hanno superato la prima fase di sperimentazione nell’uomo e verranno a breve testati su un’ampia gamma di tumori. "La sperimentazione è stata condotta sia in Europa che negli Stati Uniti", spiega Francesco Colotta, direttore della ricerca NMS. "In particolare il bersaglio di questa nuova classe di molecole è una proteina chiamata Aurora che è coinvolta nella divisione delle cellule. Sappiamo che questa proteina è responsabile della proliferazione incontrollata delle cellule tumorali. Gli inibitori di Aurora intervengono nelle fasi più cruciali della replicazione cellulare che risultano indispensabili alla crescita di ogni forma di tumore. Tutti i tumori sono caratterizzati da una divisione cellulare (detta mitosi) anomala, sregolata, che determina un’illimitata proliferazione delle cellule. Aurora è coinvolta proprio in questo processo sregolato e per questo motivo è stata scelta dagli scienziati come bersaglio per una nuova classe di farmaci innovativi che hanno il compito di inibirla". I nuovi farmaci verranno testati sui cosiddetti big killers. I tumori che ogni anno sono responsabili di un gran numero di decessi: tumore del polmone, della mammella, dell’ovaio, del colon e della prostata. La fase II dello studio arruolerà circa 200-250 pazienti. Va comunque ricordato che le fasi di sperimentazione clinica di un farmaco sono quattro e che bisogna superarle tutte con successo prima che la terapia raggiunga con sicurezza ed efficacia il paziente. Le nuove molecole sono mirate solo alle cellule tumorali e non determinano la morte di quelle sane. Nel corso del trattamento con gli inibitori di Aurora non si manifestano i classici effetti collaterali della chemioterapia, quali ad esempio, nausea, vomito e perdita di capelli.

I costi economici del cancro
I costi diretti per le malattie oncologiche comprendono le spese per trattamenti, ricoveri, riabilitazione e altro, mentre tra i costi indiretti ci sono le perdite di produttività dovute a malattia e morte. La prevenzione dei tumori, secondo gli esperti, non è solo finalizzata al miglioramento della salute pubblica ma anche al contenimento delle spese e al miglioramento dei conti dei singoli paesi. Sotto il profilo economico, i tumori, infatti, gravano significativamente non solo sull’individuo ma anche sull’intera società.
I recenti dati pubblicati dall’ACS (American Cancer Society), rivelano che i costi totali dovuti ai tumori negli Stati Uniti nel 2005 sono stati di 210 miliardi di dollari con 74 miliardi di costi diretti, 17,5 miliardi di costi indiretti legati alla morbilità e 118,4 di costi indiretti legati alla mortalità. L’uso di farmaci innovativi ha raddoppiato la sopravvivenza nel tumore del colon-retto metastatizzato, aumentando, però, significativamente i costi delle terapie per questo tipo di tumore (500 volte). In Canada, i dati disponibili per il 1998, mostrano una spesa totale per i tumori di 14,2 miliardi di dollari. Le patologie oncologiche si sono collocate al terzo posto nella spesa sanitaria con il 9% dei costi totali.
Negli ultimi decenni, negli Stati Uniti, come dappertutto, i costi diretti per le malattie oncologiche sono comunque lievitati: nel 1963 il valore di questa voce raggiungeva 1,3 miliardi di dollari, nel 1980 saliva a 13 miliardi di dollari, nel 1990 a 27,5 miliardi di dollari, nel 2000 era di 60 miliardi, raggiungendo i 74 miliardi nel 2005.
Per quanto riguarda l’Europa, l’ACS ha diffuso i dati relativi ad alcuni paesi come Francia, Regno Unito, Svezia, Olanda, Svizzera. In Francia, nel 1999 le spese per l’ospedalizzazione per tumore hanno raggiunto 6,2 miliardi di dollari, il 23% dei quali ha riguardato la chemioterapia, mentre, nel 2002, le vendite totali di farmaci antitumorali hanno raggiunto 1,3-1,6 miliardi di dollari. Nel Regno Unito i costi delle terapie antitumorali nel 2000-2001 coperti dal National Health Service sono stati di 3,2 miliardi di dollari, il 10,6% della spesa sanitaria totale. La vendita di farmaci contro il cancro è salita, in Svezia, da 37,3 miliardi di dollari nel 2000 a 118,7 miliardi di dollari nel 2004.

Le principali sintesi della relazione del Congresso di Milano
Gli inibitori di Aurora hanno rappresentato la vera novità del convegno, farmaci che inibiscono un’importante classe di enzimi, le chinasi, molecole cruciali per la sopravvivenza e la crescita delle cellule e che risultano alterate nella maggior parte dei tumori. Di altri inibitori di chinasi coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare ne ha parlato Mohamed Raza Dewji di Pfizer, Sandiwch. Si tratta di inibitori della chinasi CHK1; queste molecole hanno la capacità di aumentare l’efficacia della chemioterapia convenzionale. Un altro farmaco in sviluppo presso Pfizer e che agisce per via orale, ha invece come bersaglio il recettore del fattore di crescita degli epatociti e questo lo ha reso un target oncologico interessante.
La formazione di nuovi vasi (angiogenesi) è un evento cruciale per la crescita tumorale. Per questo motivo un ampio settore della ricerca si interessa dei fattori che promuovono lo sviluppo del sistema vascolare che “nutre” il tumore. Tra questi un ruolo di primo piano è svolto dal VEGF-A, fattore di crescita delle cellule endoteliali vascolari. Di questo target molecolare ne ha discusso Napoleone Ferrara del Dipartimento di Oncologia Molecolare di Genetech di San Francisco.
Vaccini tumorali in grado di educare i linfociti T a riconoscere le cellule tumorali e a distruggerle è la scommessa che stanno cercando di vincere gli studiosi del Center for Cell and Gene Therapy di Houston, guidati da Malcom Brenner. Con questo metodo finora si sono ottenute delle risposte significative in alcuni tumori del sangue e in alcuni tumori solidi (carcinoma nasofaringeo). Di un diverso settore della terapia cellulare si occupa Alessandro M. Gianni dell’Istituto dei Tumori di Milano. In questo caso le cellule presenti nell’organismo vengono impiegate come veicolo di una molecola in grado di uccidere le cellule tumorali.
La profilassi contro il papilloma virus umano per essere efficace deve essere messa in atto prima dell’adolescenza. Nelle bambine tra i 9 e 10 anni. Lo ha sostenuto Silvia Franceschi, dell’Agenzia Internazionale per la ricerca sul cancro di Lione. I vaccini contro il papilloma virus saranno presto disponibili e sono diretti contro i tipi più cancerogeni del virus, il 16 e il 18 responsabili del 70% dei tumori della cervice uterina. I virus HPV sono anche responsabili di altre forme tumorali che colpiscono la zona anale, i genitali esterni, testa e collo. L’efficacia dei trial clinici di questi anni, che hanno incluso decine di migliaia di donne, si avvicina al 100% per almeno 5 anni.
L’impiego di anticorpi monoclonali, ovvero di anticorpi ottenuti mediante tecniche di biologia cellulare e molecolare in laboratorio, ha rivoluzionato la tecnica di alcuni tumori del sangue. I linfomi non-Hodgkin, ha spiegato Bertrand Coiffier dell’Hospice Civils di Lione, vengono curati con Rituximab, uno dei primi anticorpi sviluppati che si è dimostrato efficace nei confronti di linfomi a cellule B, quando utilizzato da solo o in associazione alla chemioterapia. L’efficacia dell’anticorpo monoclonale è mediata dal sistema immunitario del malato che grazie al trattamento diventa in grado di inibire la proliferazione e determinare la morte delle cellule tumorali. Rituximab potenzia l’efficacia dei classici farmaci antitumorali aumentando i tempi di sopravvivenza dei malati e spostando nel tempo la progressione della malattia.
Sul fronte della diagnosi molecolare dei tumori è stato sviluppato un nuovo tipo di test, il Revers Phase Microarray, che consente di costruire una vera e propria carta di identità molecolare del tumore di ogni singolo paziente, come ha spiegato Emanuel F. Petricoin, del Center for Applied Proteomics and Molecular Medicine George Mason University di Manassas (Usa). Il test viene eseguito partendo da un piccolo numero di cellule neoplastiche ottenute da una biopsia e consente di rilevare le alterazioni molecolari presenti nel tumore. I risultati consentono di inquadrare dal punto di vista molecolare il tipo di tumore dando luogo a un nuovo tipo di classificazione basata non più sulla tipologia morfologica della patologia, ma sulle caratteristiche biochimiche della cellula tumorale. L’applicazione di questa analisi su ampia scala porta a una serie di vantaggi: si può identificare in maniera più adeguata la neoplasia di ogni singolo paziente, eseguire cioè la diagnosi molecolare di ogni singolo tumore, fornire nuovi dati alla ricerca di base per lo sviluppo di farmaci adeguati al tipo di alterazione presente nel tumore e indirizzare in maniera più corretta le attuali terapie.

Indirizzi utili

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