Il vaccino in fase di sperimentazione

Annalisa Cretella, N. 8/9 agosto/settembre 2006

C’è un nuovo vaccino in fase di sperimentazione in America, per i malati di glioblastoma multiforme, un tipo di tumore cerebrale molto aggressivo e difficile da gestire che colpisce di solito le persone sopra i 50 anni, prevalentemente di sesso maschile.
Il vaccino, studiato dai neurochirurghi dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, insieme con i colleghi del Duke Comprehensive Cancer Center di Durham (Stati Uniti), è mirato contro una proteina presente in circa una neoplasia su tre, e consente di prolungare la sopravvivenza dei pazienti. Attraverso questa vaccinoterapia si stimolano le difese dell’organismo, e si rallenta la progressione della malattia. I risultati positivi di questa sperimentazione preliminare sono stati presentati al congresso dell’Associazione Americana di Neurochirurgia che si è tenuto recentemente a San Francisco. Abbiamo chiesto un commento su questa ricerca e sulle novità terapeutiche che si stanno testando in questo settore, alla dottoressa Alba Brandes, direttrice dell’Unità operativa di oncologia medica dell’Ospedale Bellaria di Bologna, tra i massimi esperti italiani della malattia e coautrice di importanti studi nel campo.
"Questo studio - ha osservato la dottoressa Brandes - ha preso in esame 23 pazienti affetti da glioblastoma che, dopo trattamento chirurgico radicale e trattamento combinato radio- e chemioterapico con temozolomide erano stati trattati con un vaccino che aveva come bersaglio una forma mutata del recettore per il fattore di crescita epidermoide (EGFRvIII). Tale bersaglio non è espresso nelle cellule sane dell’organismo umano mentre è riscontrabile sulla superficie di circa un terzo dei glioblastomi. I pazienti trattati con questo tipo di vaccino hanno mostrato un intervallo di tempo dalla diagnosi alla progressione della malattia particolarmente lungo - 12 mesi - anche alla luce del confronto con i controlli storici, in cui la malattia andava incontro a progressione dopo circa 7 mesi".
Nel corso dello studio, dunque, ai pazienti sono state somministrate dosi di un vaccino diretto contro una proteina che è espressa soltanto dalle cellule tumorali e non da quelle sane, e che si ritrova in circa un terzo dei glioblastomi. I malati, dopo essere stati sottoposti a radioterapia conformazionale e a chemioterapia con temozolomide, hanno ricevuto tre vaccinazioni a distanza di due settimane, seguite da richiami mensili per un intero anno. Si è osservato che nel gruppo dei pazienti trattati con il vaccino il tempo impiegato dalla malattia per riprendere il suo cammino è stato, in media, di 12 mesi, mentre nel gruppo di pazienti che non aveva utilizzato il vaccino questo è accaduto dopo solo 7 mesi. In altre parole, si è avuto un aumento del 70% del cosiddetto tempo di progressione, cioè dell’intervallo dopo il quale il tumore torna a crescere.
I primi dati sono incoraggianti ma la cautela in questi casi è d’obbligo. "I risultati di questo studio sperimentale, sicuramente promettenti - ha rilevato Brandes - dovranno necessariamente essere confermati in studi con casistiche molto più ampie, in quanto i risultati possono essere stati influenzati sia dall’esiguo numero dei pazienti sia dal concentrarsi di diversi fattori prognostici positivi. Di certo questa sperimentazione, come altre in corso nei maggiori centri oncologici europei e degli USA, è espressione dei continui sforzi profusi nell’ambito della ricerca clinica per migliorare il trattamento di queste neoplasie". Sforzi che derivano dalle caratteristiche di alta malignità della malattia e dal suo impatto sociale, poiché le persone colpite sono ancora giovani che vedono compromessa la propria indipendenza e influenzato ogni aspetto della vita.

Qualche passo avanti
I glioblastomi multiformi, insiemi ai linfomi primitivi, hanno la peggior prognosi tra i tumori primitivi dell’encefalo. Ma passi avanti significativi sono stati fatti negli ultimi anni, sia riguardo ai progressi nella cura di questa malattia, sia soprattutto rispetto alla sopravvivenza media, che rispetto al passato è migliorata.
"Negli ultimi cinque anni - ha spiegato la dottoressa Brandes - si è passati da una morte quasi certa entro un anno dalla diagnosi a una sopravvivenza più lunga. I grandi passi in avanti si devono alle scoperte più recenti. Nel 2005, per esempio, è stato stabilito il nuovo standard di cura grazie a un ampio studio condotto dall’Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro (EORTC) e dal National Cancer Institute del Canada (NCIC). Con l’avvento della chemioterapia con temozolomide concomitante e sequenziale alla radioterapia postchirurgica, la sopravvivenza è aumentata dai 12 mesi (con la sola radioterapia postchirurgica) ai 14,6 mesi. Un dato molto interessante è che la percentuale dei pazienti vivi a 2 anni è più che raddoppiata, dal 10% con la sola radioterapia al 26% con la terapia combinata e tale dato si mantiene fino a 4 anni".
In particolare si è dimostrato che, dopo l’intervento chirurgico, la somministrazione della chemioterapia a base di temozolomide in aggiunta alla radioterapia, consente di raddoppiare il numero di persone vive a 24 mesi di distanza dall’operazione rispetto a quanto assicurato dalla sola radioterapia. Inoltre il vantaggio permane nel tempo, perché dopo tre anni la riduzione del rischio di morte data dal farmaco è del 37%. Nonostante i notevoli progressi ottenuti, però, la chemioterapia classica da sola non può guarire definitivamente il glioblastoma. Per questo i ricercatori stanno verificando altre modalità terapeutiche, quali il blocco dell’angiogenesi.

La ricerca si muove in queste direzioni…
Anti-angiogenesi. È sul VEGF o fattore di crescita endoteliale, che promuove l’angiogenesi, cioè la formazione di nuovi vasi sanguigni, e sui suoi recettori che si concentrano ora molti degli sforzi in oncologia. Il nuovo metodo di cura si basa sul fatto che nel cervello di una persona sana, la formazione di nuovi vasi sanguigni è quasi inesistente, ma quando si sviluppa la malattia le cellule neoplastiche, che hanno bisogno di sangue per ricavarne più ossigeno e nutrimento, stimolano la secrezione del VEGF, che promuove appunto l’angiogenesi.
In questa direzione va letta anche la recente introduzione in clinica di un anticorpo monoclonale, il bevacizumab, diretto proprio contro i neo-vasi e usato nel tumore del colon avanzato. Proprio in queste settimane, l’Oncologia dell’Ospedale Bellaria di Bologna, sta avviando un progetto di sperimentazione clinica che prevede l’utilizzo di radio-chemioterapia standard con l’aggiunta di un inibitore dell’angiogenesi chiamato PTK/ZK, in grado di bloccare il VEGF e, di conseguenza, la proliferazione vascolare. La speranza, è che grazie a questa molecola possa crescere la percentuale di malati che dopo sei mesi dai trattamenti non hanno segni di ripresa, passando dall’attuale 60 al 75% del totale.
Genetica e terapie personalizzate. Altri approcci innovativi e sui quali gli studiosi puntano molto, riguardano la decodificazione del genoma umano. Si potrebbe cioè arrivare, per i principali tumori cerebrali, ad avere la definizione del rischio individuale e l’indicazione di una terapia fatta su misura. Il glioblastoma, per esempio, può sviluppare una resistenza alla temozolomide. Recenti studi hanno dimostrato che un enzima chiamato MGMT, che ripara il danno provocato dai farmaci e protegge la cellula tumorale, ha un ruolo fondamentale nell’instaurarsi della resistenza. Quando MGMT è inattivato, però, la chemioterapia funziona molto bene. Oggi con un semplice test genetico, è già possibile verificare direttamente sulla neoplasia lo stato di MGMT, e questo permette di conoscere prima quale sarà la risposta nei singoli pazienti e di modificare di conseguenza il trattamento, guadagnando tempo prezioso.

Vaccino basato su staminali, si attendono conferme
I ricercatori, coordinati da Gustavo Moviglia della clinica Regina Mater di Buenos Aires stanno mettendo a punto un vaccino antitumorale basato sulle cellule staminali. Finora è stato sperimentato soltanto su un piccolissimo numero di pazienti, appena 14, ma i primi risultati sembrano positivi.
Di che cosa si tratta. La ricerca, presentata nel congresso della Società americana di oncologia clinica, che si è tenuto prima dell’estate ad Atlanta, è stata condotta in Argentina su pazienti colpiti dal più comune e aggressivo tumore cerebrale, il glioblastoma multiforme (8 pazienti), e dalla forma più comune del tumore del polmone, quello non a piccole cellule (6 pazienti). Il punto di partenza dei ricercatori della clinica argentina, è stato osservare che solo una piccola parte della popolazione di cellule maligne riesce a diventare adulte e a rigenerare il tumore, mentre le altre cellule restano in uno stadio meno differenziato e secondo i ricercatori sarebbero le responsabili del fallimento dei vaccini terapeutici sperimentati fino ad ora. L’attenzione degli studiosi si è concentrata su queste ultime, che sono state individuate come la base per sviluppare un vaccino antitumorale. Il primo passo è stato trattare frammenti di tessuto tumorale in modo da estrarre da essi le cellule staminali. Quindi le cellule sono state coltivate per due settimane, poi raccolte e fuse con cellule immunitarie, linfociti B prelevati dallo stesso paziente. Questo ibrido è stato quindi messo in coltura e iniettato nei pazienti ogni tre settimane. Per potenziarne l’azione, tre giorni prima di somministrare il vaccino terapeutico, il composto è stato potenziato arricchendolo di altre cellule immunitarie, le cellule dendritiche. In quattro pazienti si sono osservati i risultati migliori, con un minimo residuo di malattia e le reazioni avverse sono state di piccola entità. Attualmente la sopravvivenza misurata è pari a 22 mesi per i pazienti con il glioblastoma e tre anni con i pazienti del tumore del polmone non a piccole cellule.
"I risultati della sperimentazione del Dottor Moviglia presentati al recente congresso della Società Americana di Oncologia Medica sono interessanti - osserva la dottoressa Alba Brandes - ma si riferiscono ad un piccolissimo gruppo di pazienti (8) su cui veniva sperimentata un’immunoterapia contro le cellule staminali neoplastiche del glioblastoma. L’utilizzo di questo tipo di terapia è sicuramente suggestivo, perché si propone di colpire le cellule che virtualmente costituiscono la parte proliferante di questi tumori. Tuttavia l’identificazione di questo tipo di cellule è tutt’ora molto complesso così come è molto difficile la creazione di efficaci vaccini. Sino ad oggi non è stata dimostrata chiaramente l’efficacia di nessun vaccino nell’ambito di questo tipo di neoplasie: è pertanto essenziale aspettare ulteriori risultati su casistiche molto più ampie".

La gliasite contro i tumori primitivi del cervello
Un tipo di brachiterpia che prende il nome di Gliasite, viene adottato in Friuli Venezia Giulia contro i tumori primitivi del cervello, grazie alla collaborazione tra il Centro di riferimento oncologico (Cro) di Aviano (Pordenone) e il reparto di Neurochirurgia dell’Azienda ospedaliera di Udine. L’intervento consiste nel trattamento multimodale dei tumori cerebrali maligni con chirurgia e brachiterapia. Questa metodologia ha una durata brevissima, tra i tre e i sette giorni. Il metodo radioterapico proposto è un sistema di brachiterapia intracavitaria, progettato per il trattamento di lesioni cerebrali già sottoposte ad asportazione chirurgica. Il sistema prevede l’inserimento di un catetere a palloncino (di diametro tra 2 e 4 centimetri) contenente una soluzione liquida radioattiva (Iodio 125). Il design sferico del dispositivo rende uniforme la somministrazione della dose radiante ai tessuti circostanti, evitando le complicanze tipiche di altri sistema di brachiterapia. Grazie, inoltre, alle specifiche caratteristiche radianti dello Iodio 125, è possibile convogliare un’alta dose verso i tessuti a più alta probabilità di sviluppare recidive, risparmiando così i tessuti sani.
La Gliasite è stata sperimentata per la prima volta nel 2001 nei pazienti con recidiva di glioma ad alto grado. Questi pazienti venivano rioperati e a loro venivano impiantati questi “palloncini” contenenti iodio 125 radioattivo. C’è da dire che sebbene i risultati di questa sperimentazione su un numero esiguo di pazienti facciano ben sperare in termini di sopravvivenza, tuttavia non sono stati seguiti da studi clinici di confronto con altri approcci terapeutici e non è chiaro se i risultati ottenuti dipendessero dal reintervento, dalle caratteristiche favorevoli dei pazienti o all’impianto di questi strumenti terapeutici.

Il glioblastoma
Il glioblastoma multiforme è un tipo di tumore cerebrale molto aggressivo. Una degenerazione cancerosa può colpire qualunque parte del sistema nervoso centrale e, per questo, esistono molti tipi di tumore. I più frequenti sono i gliomi, che rappresentano circa il 65% di tutti i tumori cerebrali e comprendono alcuni sottotipi come l’astrocitoma e il glioblastoma multiforme.
Il glioblastoma multiforme: è un tumore che cresce molto rapidamente e che evidenzia cellule profondamente diverse rispetto a quelle normali. Si definisce anche astrocitoma di grado IV. Il glioblastoma costituisce circa il 30% di tutti i tumori intracranici e circa il 50% di tutte le neoplasie gliali.
Secondo le stime più recenti, il glioblastoma rappresenta il 12-15% di tutti i tumori del cervello, e nel mondo ha un’incidenza annuale di 175 mila casi e 125 mila decessi. Non ha sedi assolutamente tipiche: può occupare più o meno estesamente un intero lobo (spesso frontale o temporale) o estendersi a più lobi, raggiungendo anche le strutture profonde e invadendo anche l’emisfero opposto coinvolgendo il corpo calloso (glioblastomi a farfalla).
Come si cura il glioblastoma?
Il primo presidio terapeutico è la chirurgia, che deve essere seguita, da chemioterapia con temozolomide concomitante e sequenziale alla radioterapia.
Con la chirurgia, l’asportazione deve essere il più radicale possibile. E sebbene l’uso ormai abituale del microscopio e del neuronavigatore consenta di ridurre i rischi, non c’è chirurgicamente una valida radicalità per la parte infiltrante. Ci sono poi tutta una serie di elementi che influenzano la riuscita dell’intervento e sono quelle legate all’età del paziente, al suo stato di salute generale, allo stadio, alla sede e alla dimensione della neoplasia. La chirurgia può essere comunque utile anche se ha solo lo scopo di ridurre la massa complessiva del tumore. Il residuo può così essere meglio controllato dalla successiva radioterapia. Mentre quest’ultima sembra aver portato un significativo aumento del tempo di sopravvivenza, la chemioterapia attualmente non sembra particolarmente efficace.
SINTOMI. Le manifestazioni di un tumore cerebrale dipendono soprattutto dalla sua localizzazione e dalle dimensioni della massa: poiché ogni zona è responsabile di una funzione specifica, sarà quella stessa funzione a essere più o meno compromessa, con una gran varietà di sintomi. Uno dei più comuni, tuttavia, è il mal di testa persistente. E anche le crisi epilettiche che sono dovute all’effetto irritante della massa tumorale.
PREVENZIONE. Le cause dell’insorgenza di un tumore cerebrale non sono ancora note, e non è pertanto possibile prevenirne la formazione.
DIAGNOSI. Oltre a un esame neurologico, la diagnosi oggi viene fatta tramite gli strumenti di visualizzazione del cervello quali la TAC e la risonanza magnetica.

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neurochirurgia II Dott. Carlo Lazzaro Solero 02 23942.411-412
neurochirurgia III Prof. Giovanni Broggi 02 23942.411-412
neuroncologia Dott. Amerigo Boiardi 02 23942440

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Largo Agostino Gemelli, 8 - 00168 Roma
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www.policlinicogemelli.it
neurochirurgia - Prof. Giulio Maira
neurochirurgia funzionale/stereot. - Prof. Mario Meglio
neurochirurgia infantile - Prof. Concezio Di Rocco

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