Il trapianto “in due tempi” per la cura della leucemia

Lara Bettinzoli, N. 4 aprile 2006

Il trapianto di midollo osseo, rappresenta per i malati di leucemia, forse l’unica possibilità di guarigione definitiva. Fortunatamente i tassi di sopravvivenza raggiunti oggi sono piuttosto elevati; tuttavia, per alcuni pazienti il trapianto non risulta essere risolutivo, addirittura può apportare complicazioni più o meno serie.
A cosa sono dovuti questi ostacoli post-trapianto, talvolta letali per il paziente?
Un gruppo di ricercatori genovesi del Gaslini e del Centro di Eccellenza per le Ricerche Biomediche (CEBR) dell’Università di Genova, coordinati dal professor Lorenzo Moretta, Direttore Scientifico del Gaslini, ha scoperto che alcuni tipi di cellule sane trapiantate interagiscono tra loro danneggiandosi a vicenda, ostacolando l’azione terapeutica.
Da qui l’intuizione su come evitare le interazioni negative: somministrare queste cellule in tempi diversi, praticando un “trapianto in due fasi”.
Imputate sono le cellule staminali di tipo mesenchimale (MSC) e le cellule natural killer NK, queste ultime fanno parte del sistema immunitario e sono in grado di uccidere le cellule di tumori e leucemie.
I ricercatori, hanno dimostrato che le cellule staminali di tipo mesenchimale possono bloccare le cellule natural killer, che perdono così la loro capacità di dividersi e di esercitare la loro attività di killer contro la leucemia. Ma - dato ancora più sorprendente - le cellule NK sono capaci di uccidere le MSC le quali, pertanto, non possono esercitare il loro effetto favorente sull’attecchimento del trapianto. "Un bel rompicapo - spiega il professor Moretta - due cellule, le cellule staminali MSC e le cellule natural killer NK, entrambe molto utili per rendere più efficace un trapianto di midollo e la cura delle leucemie acute, si danneggiano a vicenda, fino a eliminarsi. Il segreto - aggiunge il professor Moretta - è evitare che si incontrino. Ad esempio, è possibile somministrarle in due tempi, a una decina di giorni di distanza, a un paziente che ha ricevuto un trapianto di midollo. Si inizia con le MSC che devono essere di supporto al trapianto stesso, permettendone un più rapido attecchimento. Poi si somministrano le cellule NK che vanno a scovare e a uccidere le cellule leucemiche sopravvissute al regime di condizionamento (cioè chemioterapia più radioterapia) e che, a questo punto, non possono più danneggiare le MSC. Queste ultime, infatti, hanno ormai esaurito il loro compito di supporto. Insomma, oltre ad avere armi efficaci dobbiamo anche sapere come e quando usarle".

Professor Moretta, per i malati di leucemia, il trapianto di midollo osseo, assieme a chemioterapia e radioterapia, rappresenta forse l’unica possibilità di guarigione. Perché è così importante il trapianto?
Perché il trapianto è una cura che può salvare la vita in leucemie molto aggressive e altrimenti mortali. È indispensabile rimpiazzare il midollo osseo distrutto dal regime di condizionamento (chemio e/o radioterapia) ed eliminare le cellule leucemiche residue dopo la chemio e/o radioterapia: questo effetto è mediato da linfociti T e dalle cellule natural killer originate dal midollo del donatore.
Un malato di leucemia ha fino a 2.000 miliardi di cellule leucemiche nel suo organismo, che possono pesare anche qualche chilo. Con la radioterapia e la chemioterapia si riesce a ridurre questo numero fino a 10-100.000 cellule, ma ciò che rimane è un tessuto midollare poverissimo, che non può garantire la sopravvivenza. Per questo si fa il trapianto: si reinfondono cellule staminali ematopoietiche, che possono cioè dare vita a tutti gli elementi del sangue (globuli bianchi, piastrine e globuli rossi) e, da qualche anno, anche cellule staminali mesenchimali, che hanno il compito, tra l’altro, di fabbricare lo stroma del midollo, con un ruolo di sostegno e nutrimento cruciale per l’attecchimento del trapianto.

La mortalità associata al trapianto di midollo è ancora elevata. Perché?
Per vari motivi. Può succedere che il trapianto non attecchisca, oppure che insorgano problemi correlati al trapianto come infezioni, emorragie, reazioni di rigetto contro l’ospite (GvHD),
oppure ancora che si presenti una ricaduta leucemica.

Perché terapie sperimentali avanzate per il trattamento di leucemie acute prevedono l’uso di cellule staminali mesenchimali e/o di cellule natural killer?
Entrambe queste cellule sono da ritenersi indispensabili. Le cellule staminali mesenchimali
favoriscono l’attecchimento del trapianto di midollo e controllano la reazione di rigetto contro l’ospite (GvHD), mentre le natural killer uccidono le cellule leucemiche, prevengono le ricadute, e inoltre possono prevenire la reazione di rigetto contro l’ospite e il rigetto del trapianto.
L’importanza delle cellule staminali di tipo mesenchimale (MSC)
L’utilizzo di vari tipi di cellule è sempre più frequente nella cura di tumori, leucemie, malattie genetiche e nella medicina rigenerativa. Il trapianto di midollo, consolidato da oltre 30 anni di esperienza clinica, consiste nel trasferimento al paziente, di midollo osseo o di cellule staminali emopoietiche, vale a dire cellule capaci di dare origine a tutti gli elementi del sangue (globuli bianchi, piastrine, globuli rossi). In pazienti con certi tipi di leucemia, il trapianto di midollo serve per rimpiazzare quello del paziente, distrutto dalla chemioterapia e radioterapia. Come dimostrato da ricerche molto recenti, una strategia efficace per facilitare l’attecchimento del trapianto è quella di fornire al paziente, insieme alle cellule staminali emopoietiche, anche quelle mesenchimali (MSC), che sono in grado di dare origine non solo a vari tessuti (ad esempio ossa, cartilagine, muscolo, ecc.), ma anche alle cellule stromali midollari, che - fornendo un supporto allo sviluppo delle cellule emopoietiche - favoriscono l’attecchimento del trapianto. Inoltre, anche la somministrazione di linfociti T e di cellule natural killer (NK) si è rivelata molto utile per eliminare cellule leucemiche residue scongiurando le terribili ricadute (causa purtroppo frequente di morte in pazienti con leucemie acute).

Il trapianto di midollo osseo
Lo scopo del trapianto del midollo osseo è quello di rigenerare un tessuto emopoietico normale ed efficiente, disattivando il sistema immunitario del malato e inserendovi il tessuto midollare di un nuovo donatore le cui nuove cellule bloccano la diffusione della malattia.
Per poterlo eseguire è necessario distruggere in parte (o completamente, nel caso delle leucemie) le cellule del midollo del paziente con farmaci particolari (condizionamento) e reintegrarle con cellule sane che abbiano le caratteristiche genetiche simili alle precedenti.
Il trapianto prevede due fasi distinte: la prima, durante la quale il paziente viene sottoposto a chemioterapia o/e radioterapia, ha lo scopo di distruggere tutte le cellule midollari del paziente stesso (sane e malate); la seconda consiste nel somministrare al paziente, per via venosa, il midollo prelevato dal donatore. A differenza del trapianto di altri organi, quello di midollo consiste in una semplice “trasfusione” (senza operazione chirurgica) di midollo osseo, prelevato mediante ripetute aspirazioni (in anestesia generale, o solo spinale) in quantità variabile, a seconda del peso del paziente, da 700 a 1000 ml dalle ossa del bacino del donatore. Dopo due o tre settimane dal trapianto si possono già vedere i primi risultati; vi è infatti la comparsa, nella circolazione sanguigna, di alcuni globuli bianchi e successivamente anche degli altri componenti del sangue, quali globuli rossi e piastrine. Le probabilità che il trapianto abbia un esito positivo aumentano notevolmente se questo viene eseguito durante la fase di remissione, quando cioè il numero di cellule leucemiche è basso e le condizioni generali del malato sono buone. Il trapianto di midollo osseo può essere allogenico (trapianto di midollo da donatore sano) o autologo (trapianto di midollo dallo stesso paziente dopo opportuno trattamento).

Come avviene il prelievo di midollo osseo
Il midollo viene prelevato mediante ripetute punture delle ossa del bacino in regime di anestesia generalmente “totale”, ma può essere effettuata anche quella di tipo epidurale, mediante puntura lombare. Il prelievo dura, di norma, meno di un’ora, e all’uscita dalla sala operatoria, il donatore viene tenuto in osservazione per almeno 48 ore. Per un paio di giorni lo accompagnerà un lieve dolore nelle sedi del prelievo, ma è necessario sottolineare che l’organismo non avvertirà alcun sintomo di carenza di midollo. La quantità di sangue midollare prelevata varia in rapporto al volume corporeo del ricevente, ma è di norma compreso fra i 700 e i 1000 ml.; una settimana prima della data fissata per il trapianto, il donatore viene sottoposto al prelievo di due unità di sangue che gli saranno trasfuse in sala operatoria per bilanciare il volume di sangue circolante diminuito dopo il prelievo del midollo. Non è necessaria l’assunzione di farmaci né prima né dopo la donazione.

Come diventare donatori di midollo osseo
Possono iscriversi nel Registro dei donatori volontari di midollo osseo tutte le persone sane, non affette da malattie del sangue o da varie forme infettive, di età compresa tra i 18 e i 40 anni. Per dare la propria disponibilità è sufficiente sottoporsi al prelievo di un campione di sangue i cui risultati vengono poi inseriti nel Registro italiano Donatori osseo – IBMDR. In caso di generica compatibilità con il paziente, il donatore verrà chiamato per ulteriori controlli: solo se risulterà completamente compatibile verrà sottoposto a prelievo.

Parenti o donatori non consanguinei?
Le cellule staminali, progenitrici di tutte le altre, possono essere prelevate dal malato stesso e poi reinfuse dopo la chemio-radioterapia, oppure raccolte da un donatore compatibile (che può essere un fratello oppure uno sconosciuto).
Il 25% dei soggetti che necessitano di un trapianto possono essere opportunamente trattati grazie al midollo di un parente; il 40-45% riesce a ricevere il midollo da un donatore non consanguineo con caratteristiche genetiche compatibili con le proprie.
Purtroppo per alcuni malati la ricerca di un donatore è destinata a restare infruttuosa. Questo avviene non perché manchino i potenziali donatori, ma perché in molti casi non si riesce a trovare un donatore idoneo (con caratteristiche istocompatibili). Inoltre, la ricerca di un donatore idoneo richiede tempo, dai 4 ai 6 mesi, troppo tempo se si ha a che fare con patologie dal decorso rapido (leucemia acuta).

Per quali malattie viene utilizzato il trapianto di midollo osseo
Il trapianto di midollo osseo (TMO) viene usato per il trattamento di una grande varietà di malattie maligne e non. In particolare:

• Stati di immunodeficienza. Il trapianto può ristabilire con successo un normale sistema immunitario nei neonati che presentano tutte le forme di immunodeficienza grave combinata. Inoltre, possono essere corretti i disturbi linfonodi e delle piastrine che caratterizzano la Sindrome di Wiskott-Aldrich.
• Disturbi non maligni dell’ematopoiesi. Può curare più dell’80% dei bambini con beta-talassemia. Viene utilizzato anche nella cura dell’anemia falciforme e delle anemie aplastiche acquisite e costituzionali.
• Disturbi enzimatici. Viene utilizzato nei soggetti affetti da mucopolisaccaridosi e dalla Malattia (morbo) di Gaucher, per fornire loro dei sistemi enzimatici normali.
• Malattie maligne. La leucemia mieloide cronica, leucemia mieloide acuta e leucemia linfoblastica acuta, possono essere trattate con trapianto di midollo. Il 50% dei pazienti con leucemia mieloide acuta o linfoblastica acuta in prima remissione o leucemia mieloide cronica, può vivere almeno 5 anni senza sintomi. I trapianti sono stati usati con successo anche nella cura del linfoma non-Hodgkin, del morbo di Hodgkin, di sindromi mielodisplastiche, della mielofibrosi, del mielosa multiplo, del neuroblastoma e di altri tipi di tumori solidi.

Link utili
www.ematologia.it
www.ematologia.net
web.tiscali.it/ematologia
www.e-oncology.it

Indirizzi utili
Padova
Clinica Pediatrica Università di Padova
Tel. 049.8213305

Torino
Clinica Pediatrica Ospedale Regina Margherita
Università di Torino
Tel. 011.6967269

Monza
Ospedale San Gerardo Università di Milano
Tel. 039.2331530

Pavia
Clinica Pediatrica Università di Pavia
Tel. 0382.502810

Bologna
Clinica Pediatrica III Sant’Orsola, Reparto di Oncoematologia Università di Bologna
Tel. 051.6363111

Verona
Clinica Pediatrica Ospedale Borgo Roma
Tel. 045.8074594

Roma
Cattedra di Ematologia Policlinico Umberto I Università La Sapienza
Tel. 06.49911

Napoli
Servizio Autonomo Oncologia Pediatrica II Ateneo, Università Federico II
Tel. 081.5665410

Bari
Pediatria Generale e Specialistica, Clinica Pediatrica I Università di Bari
Tel. 080.5473290

Catania
Clinica Pediatrica Università di Catania
Tel. 095.222532

Le associazioni
LEGA ITALIANA PER LA LOTTA CONTRO I TUMORI, via Venezian 1, Milano, tel. 02.2663481, sito internet: www.legatumori.it. Tramite le sue sedi sparse in tutta Italia, fornisce assistenza gratuita sia in ospedale sia a domicilio.

VIDAS (Volontari italiani domiciliari assistenza sofferenti), via G. Morelli 4, Milano, tel. 02.77223, sito internet: www.vidas.it.

Associazione Laura Coviello, volontariato per la lotta contro la leucemia. Per informazioni, tel. 02.48022878.

Associazione Antonio Castelnuovo, via De Gasperi 4, Cermenate (Como), tel. 031.724259.

Ail (Associazione Italiana contro le Leucemie) è un’associazione no profit che promuove lo sviluppo e la diffusione delle ricerche scientifiche sulle leucemie, sui linfomi e le altre malattie del sangue. Finanzia, inoltre, servizi e assistenza socio-sanitaria in favore degli emopatici e delle loro famiglie. Ha sedi in tutte le principali città italiane. È possibile reperirle sull’elenco telefonico oppure telefonando alla sede nazionale: via Ravenna 34, Roma, tel. 06.4403763; numero verde 800-226524.

Associazioni Aderenti:

Associazione Paolo Belli, offre assistenza, solidarietà e soprattutto informazione. Via Borgo Palazzo 16, 24125 Bergamo, tel. 035.245016.

A.M.S. F.V.G., Associazione Malattie del Sangue - Friuli Venezia Giulia, Piazzale Santa Maria della Misericordia, 33100 Udine, tel. 0432.559662.

A.G.B.A.L.T., Associazione Genitori per la cura e l’assistenza ai Bambini Affetti da Leucemia o Tumore c/o Istituto Clinica Pediatrica Università di Pisa. Via Roma 35, 56100 Pisa, tel. 0583.379061.

A.S.e.L.L., Associazione Sessana Lotta alle Leucemie e Linfomi c/o Sig. ra Agata Perretta Silvestro, Viale Trieste 1/7, 81037 Sessa Aurunca (CE), tel. 0823.937328.

A.S.A.E., Associazione Sarda Assistenza Emopatici c/o ospedale Oncologico A. Businco, via Jenner 3, 09121 Cagliari, tel. 070.524073.

L’Istituto Giannina Gaslini: la ricerca al servizio dei bambini
L’Istituto Giannina Gaslini è un IRCCS (Istituto di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico) ed è soprattutto un Ospedale Pediatrico. I suoi scopi istituzionali sono il ricovero e la cura dei pazienti in età pediatrica, la ricerca in campo biomedico, la formazione continua degli operatori sanitari.
Laboratorio di Immunologia Clinica e Sperimentale
Il Laboratorio si occupa delle varie tematiche di immunologia cellulare e molecolare con importanti risvolti applicativi nel campo della terapia dei tumori e delle leucemie, delle immunodeficienze e delle malattie autoimmuni.
Responsabile: professor Lorenzo Moretta
E-mail: dirscientifica@ospedale-gaslini.ge.it
Tel. 010.5636806

Il professor Lorenzo Moretta
Il professor Lorenzo Moretta, Professore Ordinario di Patologia Generale e di Fisiopatologia presso l’Università di Genova, ha diretto i Laboratori di Immunologia dell’IST fino al 31 ottobre 2000. Ha compiuto studi che vengono ritenuti fondamentali in Immunologia. Sua é stata la prima definizione delle sottopopolazioni di linfociti T nell’uomo. Questi studi hanno fornito la base per la comprensione di malattie che coinvolgono il sistema immunitario quali immunodeficienze e malattie autoimmuni.
Il professor Moretta é editore delle seguenti riviste internazionali: Trends in Immunology (Immunology Today), European Journal of Immunology, International Immunology, Immunology Letters, Journal Clinical Immunology, Human Immunology, The Hematology Journal. Il laboratorio di ricerca diretto dal professor Moretta svolge ricerche di base e applicate all’immunologia
dei tumori. Le ricerche sono principalmente focalizzate sui linfociti T e sui linfociti NK dell’uomo. Un contributo fondamentale del laboratorio diretto dal professor Moretta in stretta collaborazione con il Laboratorio diretto dal professor Alessandro Moretta, Professore Ordinario di Istologia presso l’Università di Genova, é rappresentato dalla definizione dei meccanismi alla base della funzione NK (uccisione di cellule tumorali) con la scoperta di una serie di nuovi recettori inibitori specifici per molecole HLA di classe I (denominati KIR) e dei recettori responsabili dell’attivazione delle cellule NK e dell’induzione dei processi di uccisione delle cellule tumorali. I geni che codificano per questi recettori sono stati clonati nel laboratorio del professor Moretta nel corso degli ultimi cinque anni. Nel complesso oltre 15 nuove molecole recettoriali sono state identificate e clonate dal gruppo del professor Moretta. Uno di questi nuovi recettori chiamato p75 si é dimostrato in grado di inibire la proliferazione e di indurre morte di cellule leucemiche mieloidi. Sono evidenti le possibili applicazioni di questi risultati alla terapia di leucemie mieloidi refrattarie alla chemioterapia. In genere, le scoperte compiute dal professor Moretta e dai suoi collaboratori hanno avuto un notevole impatto nella ricerca biomedica anche per le possibili applicazioni all’immunoterapia dei tumori solidi e delle leucemie e alle immunodeficienze e sono valse al professor Moretta premi internazionali e nazionali di notevole prestigio.

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