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Il papilloma virus umano

Annalisa Cretella, N. 8/9 agosto/settembre 2005

Un virus molto comune, che si trasmette prevalentemente per via sessuale è la causa del 99,7% di casi di tumore al collo dell'utero. Si tratta del Papilloma virus umano (HPV). Questo virus, di cui esistono moltissimi tipi che si differenziano per il loro contenuto di DNA è la causa più frequente di infezione genitale nella donna. L'infezione da HPV è il principale fattore di rischio per l'insorgenza del cancro alla cervice, uno fra i tumori più temuti, il secondo al mondo per frequenza (dopo quello della mammella), il settimo in Europa, dove colpisce 33.500 donne ogni anno e ne uccide 15.000.
Attualmente si conoscono più di 100 tipi di questo virus, che possono coinvolgere qualsiasi parte del corpo, ma solo 18 sono responsabili del tumore alla cervice.
Oggi si ritiene che l'infezione da HPV sia una delle più comuni malattie sessualmente trasmesse. La sua massima incidenza si ha nelle persone di età compresa tra i 20 e i 35 anni. L'arma vincente contro questa patologia è la prevenzione, basata su controlli periodici e sull'attenzione verso alcune semplici regole igienico sanitarie. Detto questo, non tutte le donne con infezione da HPV svilupperanno il tumore. Gioca un ruolo importante la predisposizione genetica che non è però prevenibile. Per questo è di fondamentale importanza sottoporsi regolarmente al Pap-test per la diagnosi dell'HPV o per individuare la presenza di cellule cervicali atipiche. In attesa di nuove tecniche diagnostiche, il Pap-test tradizionale può essere già di per sé sufficientemente sicuro se eseguito correttamente per verificare stati infettivi da HPV (la possibilità di errore può arrivare fino al 36% dei casi).
I rapporti più a rischio di trasmissione di infezioni da HPV sono quelli in età precoce, perché i tessuti ancora giovani del collo dell'utero sono più a rischio di contrarre infezioni. I papilloma virus sono una famiglia di agenti infettanti capaci di causare trasformazioni del DNA delle cellule del collo dell'utero e quindi tumori. Questi virus possono rimanere in incubazione da pochi giorni ad anni e questo rende complicato individuarne la presenza.

Come si manifesta
È un virus asintomatico. Quindi non ci accorgiamo di averlo. L'incubazione può infatti andare da poche settimane a qualche anno.
Anche se si sono manifestate verruche della pelle, altri tipi di condilomi genitali non sempre sono visibili ad occhio nudo.

Come si contrae il virus
L'infezione virale con papilloma virus umani nel 60% dei casi si contrae per trasmissione sessuale. Ma si sono verificati casi di HPV anche in bambini e in anziani.

La prevenzione
Ogni anno migliaia di donne in tutta Europa, perdono la vita a causa di questo tumore che si può curare se diagnosticato per tempo. Essendo l'HPV trasmesso il più delle volte attraverso l'attività sessuale, la prevenzione si basa su un comportamento sessuale attento nel prevenire ogni genere di infezioni. In particolare si raccomanda l'uso del profilattico, anche se questo non è sufficiente a proteggere dal contagio, poiché l'area coinvolta è più ampia di quella coperta dal condom.  
Oltre a un'indubbia predisposizione genetica (non prevenibile), può portare alla comparsa di un'infezione da papilloma virus tutto ciò che sopprime le difese immunitarie. È consigliabile: smettere di fumare, in quanto il fumo di sigaretta, interferendo con il sistema immunitario, può permettere al virus di instaurare un'infezione e di mantenerla; evitare droghe e alcool che possono sopprimere le difese immunitarie; per lo stesso motivo va evitato lo stress; mangiare sano e fare sesso sicuro.

Esami salvavita: Pap-test, Colposcopia e biopsia
Le lesioni genitali non sono visibili a occhio nudo, ma possono essere diagnosticate con il Pap-test, la Colposcopia, la biopsia, o con test virali specifici per ogni tipo di virus.
Il Pap-test permette di identificare i coilociti. Vanno sotto questo nome le cellule cervicali che manifestano, all'esame microscopico, delle alterazioni dovute all'azione del virus HPV. Inoltre il Pap-test segnala se oltre alla coilocitosi sono presenti cellule di tipo displasico (Displasie, oppure CIN, oppure SIL). Tutt'oggi solo il 50% delle donne in età da Pap-test effettuano l'esame almeno una volta ogni cinque anni. Con notevoli differenze fra il centro-Nord (che raggiunge punte del 75%) e il sud che globalmente non supera il 35%.
La Colposcopia permette di valutare sul collo dell'utero l'esistenza e la localizzazione delle lesioni segnalate dal Pap-test, e quindi consente di individuare con precisione, la sede su cui effettuare una biopsia mirata.
La biopsia consiste nel prelievo di un piccolo frammento della lesione, che viene poi inviato al laboratorio per essere analizzato.

Metodologie di cura
Il papilloma virus è trattabile ma non curabile. Allo stato attuale non esiste, come del resto per la quasi totalità delle malattie virali, una vera e propria cura per questa patologia. Nessuna terapia dà la garanzia assoluta che la malattia virale e quindi anche la sua eventuale trasformazione maligna, non si ripresenti più.
Per le lesioni a livello del collo dell'utero è determinante l'eventuale associazione di una displasia. Questa può essere di diversi gradi: displasia lieve, moderata o grave. Questo, insieme ad altre considerazioni, determina la scelta di un trattamento rispetto all'altro. Le lesioni di Alto Grado vengono asportate con il bisturi, con il Laser, o con una particolare "ansa termica" (Leep) che in pochi minuti consente di eliminare la parte malata. Le lesioni di Basso Grado possono tranquillamente essere monitorate nel tempo senza dover distruggere nulla, ma controllando periodicamente il loro stato. Ciò consente di evitare trattamenti invasivi su di un organo così importante come il collo dell'utero anche ai fini della gravidanza e del parto.
Nella scelta del trattamento è da tener presente che è importante poter effettuare l'esame istologico di tutta la lesione asportata. Pertanto sono sconsigliati quei metodi che mirano alla distruzione della lesione (diatermocoagulazione o vaporizzazione laser) senza possibilità di esame istologico. È invece da preferire un trattamento che consiste nell'escissione di tutta la lesione (ansa diatermica) e consente quindi un suo esame istologico. È bene però sapere che qualsiasi tipo di lesione da papilloma virus può sia persistere dopo il trattamento, sia recidivare in un tempo variabile. E questo indipendentemente dal trattamento scelto.

Escissione elettrochirurgica con ansa (Leep)
È un metodo rapido che solitamente si esegue in day hospital, e non richiede l'anestesia generale, ma è sufficiente quella locale. Dopo averla eseguita si procede all'escissione della parte interessata con una speciale ansa elettrochirurgica. Il pezzetto viene quindi inviato in laboratorio per diagnosi microscopica definitiva. Con questa tecnica la ricomparsa a distanza di 12 mesi dopo il trattamento, è del 10%. Non ci sono conseguenze sulla fertilità futura della donna, né sul parto.

Dopo l'intervento
Dopo tre mesi dall'intervento, la paziente si dovrà sottoporre a un Pap-test e a una colposcopia di controllo. Se il risultato non evidenzia problemi, il controllo successivo e gli stessi esami, saranno fissati dopo altri sei mesi. E così via per due anni.

Risultati
Se viene asportata tutta la parte interessata dalla lesione, allora non ci sarà bisogno di un ulteriore intervento. In caso contrario ci si dovrà sottoporre a un "ritocco" chirurgico. Per chiarezza, però, è bene sapere che nessuna terapia, compresa l'asportazione dell'utero, può dare la garanzia assoluta che la malattia virale e quindi anche la sua eventuale trasformazione maligna non si ripresenti più. È attualmente impossibile, infatti, sapere se il proprio sistema immunitario sia in grado di cancellare completamente il virus dal corpo o se esso resta a livelli non rintracciabili.
Dopo che le verruche si sono risolte, alcuni ritengono che la probabilità di trasmissione del virus diminuisca col tempo, ma in realtà è difficile dire se e quando tale rischio diventa nullo.

Due "nuove" armi: il test HPV e il vaccino
La scienza, oggi, ha comunque molte più armi rispetto a qualche anno addietro, in particolare il test HPV, che permette di conoscere la predisposizione di una persona a sviluppare o meno quella determinata patologia e soprattutto un vaccino, il Gardasil(TM) della Merck, ancora in fase sperimentale, ma nel quale si concentrano molte speranze. Facciamo il punto sulla sperimentazione, dopo due anni e mezzo dall'inizio, con il professor Massimo Moscarini, direttore dell'Unità Operativa di Ginecologia dell'Ospedale Sant'Andrea, II Facoltà di Medicina e Chirurgia dell'Università degli Studi di Roma "La Sapienza", che è uno dei cinque centri italiani che partecipa allo studio.

Il test
Tutte le donne dovrebbero sottoporsi al test HPV per la diagnosi. È uno strumento straordinario che permette di prevenire la malattia, cioè consente di sapere se una persona è o meno a rischio di sviluppare un tumore al collo dell'utero nel futuro. Dovrebbe essere eseguito dalle donne dopo i 30 anni. Il test HPV esiste da diverso tempo, ma solo negli ultimi anni si è arrivati a una versione trasferibile nella pratica clinica quotidiana. La diffusione del kit è stata, da alcuni anni, approvata dalla Food and Drug Administration (Fda), a riprova della sicurezza e dell'affidabilità del test. Questo esame si effettua con le stesse modalità del Pap-test, cioè il prelievo di cellule dal collo dell'utero, ma a differenza di quest'ultimo, non si basa sull'analisi della forma cellulare ma sulla ricerca del Dna virale. Per capirci, non è soggettivo ma oggettivo. Non dipendendo, dunque, dall'esperienza del ricercatore, si elimina del tutto la possibilità di errore umano. La cosa importante è che, essendo autorizzato anche in Europa, il test è rimborsabile dal sistema sanitario nazionale e si può eseguire in vari centri di tutta Italia. In caso di risultato positivo comunque non bisogna allarmarsi, il rischio non equivale a una certezza. Ma è opportuno monitorare la situazione con controlli frequenti, il primo dopo sei mesi, e i successivi a distanza di un anno. Basti pensare che circa il 70-80% delle donne contrae l'HPV ai primi rapporti sessuali, ma quasi tutte lo eliminano spontaneamente attraverso le proprie difese naturali. Quando il test è negativo, invece, il rischio non c'è, o almeno non è imminente e quindi il prossimo controllo può essere ripetuto anche dopo tre anni.

Il vaccino
L'Italia è tra i paesi che hanno iniziato la sperimentazione del nuovo vaccino preventivo tetravalente, contro i quattro ceppi più pericolosi di HPV. Questo vaccino protegge sia dall'infezione benigna (la malattia a trasmissione sessuale più diffusa al mondo), sia, soprattutto, dal rischio di sviluppare il tumore del collo dell'utero.
Sono cinque i centri coinvolti in Italia: l'Università di Palermo, gli Ospedali civili di Brescia, l'Istituto Nazionale per la cura dei Tumori di Napoli, l'Università La Sapienza e l'Istituto Regina Elena, entrambi di Roma.
«Lo studio in oggetto è uno studio multicentrico, internazionale, di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in cui sono arruolate circa 25.000 giovani donne, 70 in Italia, di età compresa tra i 16 e i 23 anni il cui obiettivo è quello di valutare l'efficacia e la tollerabilità del vaccino», ha spiegato il professor Massimo Moscarini, ordinario di ginecologia e ostetricia dell'Università degli studi di Roma La Sapienza, e direttore U.O.C. di ginecologia dell'ospedale Sant'Andrea di Roma.
I ricercatori stanno verificando se il vaccino in sperimentazione sia in grado di dare una potente risposta immunitaria, con la produzione di anticorpi capaci di proteggere contro l'infezione.
Dall'analisi dei primi risultati è emerso che la risposta immunitaria è molto più elevata di quella naturale, ponendo questo vaccino tra i più efficaci. «Il nuovo vaccino tetravalente Gardasil(TM) della Merck contro l'HPV», spiega il professor Moscarini, «riduce in maniera significativa rispetto al placebo l'incidenza combinata dell'infezione persistente dai genotipi 6, 11, 16 e 18 di HPV e delle malattie correlate, comprese le nuove lesioni cervicali pre-cancerose e i condilomi acuminati».
Di che tipo di vaccino si tratta? «Viene somministrato mediante un'iniezione intramuscolare nel deltoide o sulla coscia, in tre dosi, analogamente a quanto avviene per il vaccino anti epatite B. È un vaccino anti HPV tetravalente, contro i 4 sierotipi più frequentemente associati alle lesioni del basso tratto genitale (6, 11, 16 e 18); in particolare i sierotipi 6 e 11 sono responsabili dei condilomi genitali, mentre i restanti due tipi sono implicati nell'etiopatogenesi del carcinoma della cervice uterina», risponde il professor Moscarini. «Il vaccino tetravalente anti HPV non contiene virus vivi attenuati, né virus uccisi modificati come alcuni vaccini antivirali. Pertanto, non contenendo il DNA virale, che rappresenta la parte oncogena, non è in grado di causare infezione». Ricordiamo che il papilloma, colpisce integrandosi nelle cellule. Inattiva due proteine importanti per la regolazione del ciclo cellulare, innescando un meccanismo di proliferazione incontrollata e scatenando, così, il cancro. Il vaccino ha l'obiettivo di svegliare il sistema immunitario creando anticorpi contro i 4 sottotipi del virus più diffusi e più pericolosi, quelli che causano tumori e condilomi.

Professore, arrivati a metà del cammino, possiamo fare un bilancio provvisorio?
«I risultati sono estremamente buoni. Ma per i dati definitivi bisognerà aspettare ancora un anno. Per ora si deve far riferimento ai risultati dello studio, di Fase II, controllato, randomizzato, in doppio cieco con placebo (pubblicato su "The Lancet Oncology" nel maggio 2005). Al termine di 2 anni e mezzo di follow-up successivi alla vaccinazione di più di 500 donne, Gardasil(TM) ha ridotto dell'89% l'incidenza combinata dell'infezione persistente dai genotipi di HPV 6, 11, 16, o 18 e delle malattie genitali correlate, comprese le nuove lesioni cervicali e i condilomi acuminati, rispetto al placebo nelle donne che all'inizio dello studio risultavano negative a questi tipi di HPV».
Dunque, in base ai risultati degli studi di fase II e ai dati attualmente a disposizione relativi allo studio in fase III, il vaccino tetravalente ha mostrato di essere altamente efficace e ben tollerato. Fino a oggi il controllo delle malattie virali è avvenuto esclusivamente mediante la vaccinazione profilattica. I potenziali effetti della vaccinazione anti HPV su una popolazione target sembrerebbero entusiasmanti: nessun rischio di sviluppare la malattia dopo la somministrazione di vaccino e protezione immunitaria contro l'infezione da Papilloma virus, contro le malattie causate da questo virus, compreso il carcinoma della cervice uterina. Il vaccino utilizzato nello studio immunizza contro il 16, responsabile del 50% dei tumori alla cervice; il tipo 18 ne causa un altro 20%. Ad altri tipi virali si attribuisce il resto dei casi. Altri ancora come il 6 e l'11, non causano tumore, ma i fastidiosi condilomi acuminati o le cosiddette verruche vaginali.
Un'altra considerazione che fa ben sperare sulla validità di questo vaccino è che, allo stadio attuale dello studio, non si sono verificate controindicazioni. «Nella nostra esperienza il vaccino si è dimostrato ben tollerato: l'unico evento avverso più comunemente riferito è il dolore e l'aumento di sensibilità nel punto di iniezione», spiega il professor Moscarini.
Il potenziale di questa nuova strategia è enorme; restano però alcune incertezze. Il dubbio principale riguarda l'efficacia del vaccino sulla lunga durata. Ci si chiede se il risultato protettivo ottenuto si manterrà nel tempo. Le donne immunizzate non sono state seguite abbastanza a lungo perché si possa rispondere al quesito. Solo un effetto duraturo difende dal tumore e il timore dei medici è che la protezione nella donna non resti una costante. Altra domanda a cui ancora non è stata data una risposta è se il vaccino funzionerà, in donne già infettate, ma che ancora non hanno lesioni. Di certo l'ideale sarebbe che funzionasse non solo in chi non è stato infettato, ma anche in chi lo è già, ossia con azione non solo preventiva ma anche terapeutica. E poiché gli uomini possono trasmettere il virus con i rapporti sessuali, ma non sviluppano patologie, si comincia a pensare che in prospettiva, si potrebbe vaccinare anche loro per ottenere una doppia sicurezza. Il preservativo, infatti, può ridurre le infezioni, ma non prevenirle. Il Papilloma Virus, infatti, si diffonde per contatto e occupa un territorio ben più vasto di quello protetto dal condom.

Giornata Europea dell'HPV
Si è svolta il 28 gennaio scorso la giornata europea di prevenzione del tumore del collo dell'utero (Giornata dell'HPV) in vari paesi dell'UE, organizzata dal Comitato "Donne a favore del test HPV". L'obiettivo principale della giornata, é stato informare il pubblico sulla prevenzione e lo screening del tumore del collo dell'utero. In Italia, si registrano ancora 3700 casi all'anno di donne colpite da tumore del collo dell'utero e sono oltre 1800 i decessi dovuti a questa forma tumorale. Il Comitato si adopera per sensibilizzare le donne sul tumore del collo dell'utero, ma pure per fare in modo che la lotta contro questo tumore diventi una priorità di salute pubblica. Per questo motivo, l'associazione sta cercando di ottenere la pubblicazione di linee guida nazionali e regionali per lo screening del tumore del collo dell'utero e ha lanciato una petizione (anche on line su www.donneafavoredeltestHPV.org ) per ottenere l'introduzione in tutta Europa del test HPV. Per effettuare il test, viene prelevato un campione di cellule dal collo dell'utero proprio come avviene per il Pap-test. In laboratorio verrà analizzato dal punto di vista molecolare utilizzando un'apposita strumentazione in grado di riconoscere il Dna virale e quindi di segnalare la presenza del virus. Il test HPV non sostituisce il Pap-test, perché hanno obiettivi diversi: il Pap-test è studiato per identificare le lesioni pretumorali, mentre il test HPV identifica l'eventuale presenza del virus che è segno di un aumentato rischio di sviluppare una precancerosi.

Per informazioni sul vaccino HPV
Università La Sapienza di Roma, professor Massimo Moscarini
tel. 06 80345696.

Indirizzi utili
Azienda ospedaliera sant'andrea
Via di Grottarossa, 1035/1039 - 00189 Roma
Centralino:   06.803451 Fax: 06.80345001
Prenotazioni/informazioni: 800.986868 - 06.8034501.1-2
Sito: http://www.ospedalesantandrea.it

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