I farmaci chemioterapici

Annalisa Cretella, N. 11 novembre 2004

Cari lettori, siamo arrivati alla quarta puntata del nostro viaggio virtuale tra i farmaci antitumorali che, per comodità, abbiamo suddiviso in profili farmacologici. Ciò che da circa tre mesi stiamo portando avanti, con l’aiuto dei più esperti oncologi italiani, è un approfondimento preciso e quanto più possibile chiaro, per cercare di fare una fotografia a quel complicato intrico di farmaci antitumorali che è oggi a disposizione della medicina.
Nei precedenti numeri di «Prevenzione Tumori», abbiamo trattato argomenti delicati e complessi quali gli anticorpi monoclonali e le terapie biologiche, e per entrambe le categorie abbiamo indicato quali siano i farmaci nuovi e quelli meno, con le loro proprietà, le associazioni, gli effetti collaterali, i metodi per contrastarli e tutto ciò che c’è da sapere sull’argomento. Oggi, insieme al dottor Armando Santoro, direttore dell’Unità Operativa di Oncologia Medica dell’Istituto Clinico Humanitas di Milano, affrontiamo i farmaci chemioterapici, una categoria estremamente ampia, all’interno della quale rientrano molti medicinali. Per evitare inutili lunghissimi elenchi, parleremo in questa sede solo delle molecole principali e di quelle di nuovissima generazione, per le quali si dispone già di risultati scientifici.
Cosa sono i farmaci chemioterapici antitumorali?
Per farmaci chemioterapici si intendono quei farmaci che agiscono direttamente sulle cellule tumorali bloccandone la proliferazione, provocandone quindi la morte. Sono farmaci che agiscono normalmente su quelli che sono i processi della duplicazione delle cellule. Una caratteristica della cellula tumorale è quella di avere un più rapido meccanismo di proliferazione. Ciò significa che viene distrutta più facilmente rispetto alle altre cellule del nostro organismo che hanno una crescita più lenta. Qui sta in fondo la differenza fra l’antico chemioterapico e quelli biologici di nuova generazione, che sono più intelligenti e più mirati su un danno tipico della cellula tumorale.
Spesso nel linguaggio comune si parla di chemioterapia antitumorale, ma erroneamente, poiché il termine chemioterapia è molto ampio: anche un antibiotico è un chemioterapico. In realtà, dunque, dobbiamo sempre parlare di farmaci antitumorali.
I farmaci antitumorali sono divisi in grosse categorie. Quelle più conosciute sono le seguenti: gli alchilanti; gli antibiotici antitumorali; i veleni del fuso mitotico; gli anti metabolici. Questa classificazione si basa prevalentemente sul diverso meccanismo di azione, che sta alla base dei farmaci, sebbene, soprattutto negli ultimi anni, siano state scoperte alcune nuove molecole chemioterapiche che hanno al loro interno molteplici meccanismi di azione. Ci sono, dunque, dei farmaci che non sono più inquadrabili all’interno delle vecchie categorie. Per cui questa distinzione, questa scissione così rigida che si faceva una volta, oggi tende un po’ ad affievolirsi, dal momento che, appunto, ci sono molecole che hanno più attività al loro interno e quindi si possono inserire in diverse categorie.
Dal punto di vista del trattamento, è prassi comune, tranne che per pochissime malattie, cercare di fare una polichemioterapia, ossia i cosiddetti cocktail chemioterapici, associando fra loro vari farmaci antitumorali, cercando di utilizzare meccanismi di azione diversa per potenziarne l’efficacia terapeutica. Nel creare queste associazioni di farmaci, si devono tener presenti alcuni requisiti fondamentali: prima di tutto ogni farmaco deve esser attivo su quel determinato tumore; inoltre si deve trattare di farmaci che hanno meccanismi di azione diversa, così da potenziare l’azione antitumorale della combinazione; possibilmente non devono avere una tossicità uguale, si deve tendere, cioè, a privilegiare farmaci con diverse tossicità in modo da evitare che un unico effetto collaterale possa diventare insostenibile per il malato.
Come si somministrano
Nella maggioranza dei casi questi farmaci antitumorali vengono somministrati per via endovenosa o in infusione, solo pochissimi vengono dati per somministrazione orale e praticamente nessuno intramuscolo. È abbastanza tipico che vengano somministrati in cicli: cioè un’endovena, da uno a cinque giorni ogni due-quattro settimane. La somministrazione non è continua ma intermittente. Tuttavia, queste non sono regole assolute, ma valgono per la maggioranza dei casi. E comunque c’è una distinzione importante da fare: quando questi farmaci antitumorali sono somministrati a scopo preventivo, in un paziente cioè che non ha una forma tumorale, in teoria esiste già un numero ben prestabilito di cicli da somministrare. Se invece la terapia è rivolta a un paziente che ha una malattia in corso, in fase metastatica, la durata è più variabile, poiché dipende dall’efficacia del trattamento e dalla tossicità. Vi è comunque un momento in cui il trattamento si sospende, in genere fra il 6° e l’8° ciclo.
Effetti collaterali
Sebbene sia vero che tutti questi farmaci comportano in misura maggiore o minore un certo tipo e livello di tossicità, è altrettanto vero che negli ultimi anni si è verificato uno sviluppo di diversi antidoti estremamente validi contro l’abbassamento dei globuli bianchi, contro la nausea e il vomito, contro la tossicità renale. Oggi, dunque, il problema della tossicità, seppur presente, ha sempre minore rilevanza e può essere superato se gestito correttamente da un oncologo esperto.
Come abbiamo accennato prima, possiamo quindi distinguere due casi in cui un paziente viene sottoposto a trattamento chemioterapico: a scopo preventivo dopo una chirurgia, per cercare di migliorare le probabilità di guarigione; oppure quando è presente una malattia metastatica per ottenere la guarigione, o comunque una riduzione della malattia e quindi un prolungamento della vita.
Nell’ambito dei trattamenti di tipo precauzionale, quindi post chirurgico e preventivo, la chemioterapia resta ancora il trattamento fondamentale, anche rispetto ai nuovi farmaci biologici per i quali ci sono ancora pochissimi dati. L’elemento chiave del trattamento dunque è rappresentato dalla chemioterapia ed eventualmente dall’ormonoterapia.
Per le malattie in fase metastatica, invece, sebbene la chemioterapia rappresenti sempre un’arma validissima, a essa sono integrati una serie di farmaci biologici. Attualmente, si sta andando sempre più verso un trattamento che sia un misto di chemioterapia e farmaci biologici associati.
I farmaci di nuova generazione
C’è una classe di molecole nuove per le quali si hanno già dei risultati e che sono entrate ormai da qualche anno nell’ambito dei trattamenti classici.
Le molecole più significative sono: l’Irinotecan, l’Oxaliplatino, l’Alimta. Ci sono poi anche delle molecole che si distinguono per il fatto di essere somministrate per via orale, in particolare la Capecitabina e la Navelbina.
Le prime due, l’Irinotecan e l’Oxaliplatino, hanno dimostrato una grandissima efficacia nell’ambito dei tumori del colon e del retto, modificando addirittura la strategia terapeutica in questi due tipi di tumore. Per anni, infatti, la terapia si basava esclusivamente sul Fluororacile, mentre oggi a questo vengono sempre più di frequente associate le due nuove molecole con ottimi risultati.
Questo mix terapeutico ha portato un miglioramento netto in termini di probabilità di guarigione, e viene utilizzato sia in fase preventiva, sia in fase metastatica.
Come agiscono
Quanto al meccanismo di azione, queste fanno parte di quelle molecole nuove in cui i meccanismi sono più difficili da identificare perché in parte sono simili a quelli degli alchilanti agendo sull’apoptosi. Sono molecole con un meccanismo di azione più eterogeneo, più vasto, non limitato solo a una specifica attività su una fase dello sviluppo della cellula tumorale.
Come si somministrano
Si somministrano per via endovenosa, in associazione con il vecchio Fluororacile, secondo degli schemi che comportano un’infusione dei farmaci per due giorni consecutivi ogni due settimane.
Effetti collaterali
Una delle caratteristiche di queste molecole nuove è di avere una tossicità minore rispetto alle precedenti, anche se confrontato con gli antidoti più validi. L’Irinotecan può dare diarrea e mucosità, nonché una modesta caduta di capelli.
L’Oxaliplatino può provocare maggiormente fenomeni come formicolii, le cosiddette parestesie, una certa riduzione della sensibilità e una modesta caduta di capelli. Tra gli effetti si possono verificare anche nausea e vomito.
Risultati
L’Irinotecan e l’Oxaliplatino hanno anche essi, in fase metastatica, raddoppiato le remissioni e le prospettive di vita rispetto all’impiego del Fluororacile da solo. Per quanto concerne la loro utilizzazione in fase precauzionale, i dati preliminari sembrano indicare che esiste una quota di pazienti, che si aggira tra il 10 e il 20% in più, che può essere guarita dall’impiego di questi farmaci a scopo preventivo e post operatorio. Sono numeri importanti. Per fare un esempio: lo stato C del tumore del colon operato, con una prospettiva di guarigione che si aggirava intorno al 55 - 60% è passata al 65 - 70%.

L’Alimta, questo il nome commerciale (il nome farmaceutico è Pemetressed), si è dimostrato il primo farmaco in grado di dare delle risposte significative nei casi di mesotelioma pleurico, tanto da poter essere regolarmente utilizzato nell’ambito del mesotelioma. Questo ancora non succede, poiché la molecola non è registrata in tutti i paesi europei, a differenza di quanto avviene negli Stati Uniti. Tra i centri italiani che la utilizzano, c’è l’Humanitas di Milano. Tuttavia il farmaco è ancora in attesa di essere commercializzato.
Come agisce
L’Alimta oltre ad aver dimostrato questa importante proprietà, è un antimetabolita dotato però di tre meccanismi d’azione. È una molecola che riesce, al suo stesso interno, ad agire come antimetabolita, ma su tre livelli diversi. L’originalità risiede nel meccanismo di azione più eterogeneo, e non limitato a una singola attività. Questa molecola si sta anche sperimentando attivamente sia nel tumore della mammella, sia nel tumore del polmone, sia in quello dell’apparato gastroenterico. I dati preliminari sembrano interessanti.
Come si somministra
La somministrazione avviene per via endovenosa, un giorno ogni tre settimane.
Effetti collaterali
Anche l’Alimta, se utilizzato correttamente, somministrando cioè sempre prima gli antidoti (in questo caso delle vitamine), ha una tossicità estremamente ridotta.
Risultati
Per quanto riguarda l’Alimta, si è visto che dato insieme a Cisplatino, cioè il farmaco classico, ha migliorato in maniera significativa i risultati, raddoppiando le prospettive di vita che si ottenevano con il Cisplatino da solo. Basti pensare che la vita media di un mesotelioma era di 6 mesi: adesso, con questa associazione, la vita media è di un anno.

Capecitabina (nome commerciale Xeloda).
È un farmaco con un meccanismo di azione simile al vecchio Fluororacile, ma che ha il grande vantaggio di essere somministrato per via orale anziché per via endovenosa. È indicato per i tumori gastroenterici, del colon e per il tumore della mammella.
Come si somministra
La terapia consiste in un ciclo di pillole che vengono prese ogni 12 ore per due settimane, ogni tre settimane.
Risultati
Non sono inferiori a quelli che si ottengono con il Fluororacile, con il vantaggio di una somministrazione per bocca, molto più semplice per il paziente.

Navelbine. È un farmaco indicato per il tumore della mammella, quello del polmone e per i linfomi. Il Navelbine è una molecola che si conosce già da parecchio tempo e per la quale ultimamente è stata sviluppata la somministrazione orale. Quindi ha lo stesso meccanismo e spettro di azione del vecchio Navelbine, ma con l’indubbio vantaggio, almeno per alcuni pazienti, di poter essere somministrata per via orale anziché endovenosa.
Come si somministra
Due volte al mese per bocca. Di solito, il giorno 1 e il giorno 8 di un ciclo di tre settimane.

I farmaci "storici"
Ci sono alcuni farmaci “storici” che continuano a rappresentare a distanza, anche di 40 anni, un’ottima soluzione terapeutica, in quanto sono estremamente attivi in tantissime malattie e sono ancora utilizzati in maniera diffusa e consistente. Tra questi, i più noti sono l’Adriamicina, la Ciclofosfamide, il Cisplatino, il Fluororacile e la Vinorelvina.
L’Adriamicina. È un antibiotico antitumorale, ed è fondamentale per il trattamento di tantissime malattie, tra cui il tumore della mammella, i linfomi, i sarcomi delle ossa e dei muscoli.
La Ciclofosfamide. È un alchilante utilizzato in quasi tutte le malattie ematologiche e nel tumore della mammella.
Il Cisplatino. È un altro farmaco chiave, un medicinale che ha cambiato la storia di tante malattie, in particolare del tumore del testicolo, della vescica, dell’ovaio, del polmone e della testa-collo.
Il Fluororacile. È un antimetabolico estremamente importante per tutti i tumori dell’apparato digerente, per quello della mammella, e anche per alcuni tumori della testa-collo in associazione al Cisplatino.
Fa parte della casse dei veleni del fuso mitotico un altro farmaco essenziale che è la Vinorelvina.
Questa si è dimostrato estremamente attiva nei casi di linfomi, nel tumore del polmone e nel tumore del seno.

I farmai recenti
Anche tra i farmaci più recenti, ce ne sono alcuni molto importanti. Tra questi vanno citati i Taxani e la Gemcitabina. I Taxani (il Tassolo e il Taxotere) oggi vengono regolarmente utilizzati, magari in combinazione con alcuni dei vecchi farmaci appena citati, in tantissime malattie, in particolare nel tumore dell’ovaio, del polmone e soprattutto in quello della mammella. La Gemcitabina ha dimostrato una certa efficacia nella cura del tumore del pancreas ma viene anche utilizzata nel tumore della vescica e in quello polmonare, nei linfomi e ultimamene anche nel tumore della mammella.

Per informazioni: www.humanitas.it oppure 02.82241. Il centralino di Humanitas è un servizio attivo 24 ore su 24. L’Istituto Clinico Humanitas si trova in via Manzoni, 56 a Rozzano (MI).

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