Nell’attesa di un trapianto

Dario Vascellaro, N. 10 ottobre 2002

La storia dell’umanità è caratterizzata dall’eterna battaglia della medicina per prolungare la vita ricorrendo, se necessario, alla sostituzione di parti del corpo umano parzialmente o totalmente malate. Questo succede anche nei casi di tumore del fegato. Il trapianto d’organo di fatto rispecchia il sogno dell’uomo di sostituire l’organo ormai compromesso con uno simile. Il rene è stato ed è ancora il pioniere e l’organo con la più alta percentuale di trapianti dall’esito favorevole.
Negli ultimi anni il divario tra domanda e offerta di organi per il trapianto si è più che raddoppiato. E anche se in futuro il numero degli organi disponibili dovesse aumentare, questo divario difficilmente sarebbe colmato. Una risposta alla cronica carenza potrebbe venire dalla bioingegneria, scienza di confine tra biologia e ingegneria che in questi anni ha messo a punto organi artificiali che consentono ai malati di vivere il tempo necessario a trovare un donatore.
Nei migliori laboratori di ricerca di tutto il mondo, medici, biotecnologi, ingegneri ed esperti di informatica stanno progettando e realizzando nuovi organi artificiali, o perfezionando quelli già esistenti, come nel caso del cuore. Dunque, se per organi come il rene e il cuore un momentaneo ricambio esiste già, cosa si fa per il fegato? Come sostituirlo o ripararlo quando è gravemente danneggiato? Le funzioni vitali che svolge, dall’eliminazione di tossine alla produzione di sostanze indispensabili alla vita, come zuccheri, grassi, proteine e ormoni, sono così sofisticate che pare impossibile trovargli un sostituto. Eppure, nel mondo diversi tipi di macchine che possono temporaneamente sostituirlo sono in fase di avanzata sperimentazione, su animali ed esseri umani.
Un organo artificiale
Il fegato possiede circa 600 diverse attività enzimatiche, che partecipano a complesse funzioni metaboliche. Gravi malattie epatiche possono causare una perdita di queste funzioni, fino a livelli incompatibili con la vita. Molti malati in lista di attesa per trapianto muoiono preda di uno scompenso acuto di fegato, che richiederebbe la sostituzione dell’organo in tempi brevi, se non addirittura immediati. La soluzione ideale sarebbe allora costituita dal ricorso a un supporto epatico artificiale, una sorta di organo capace di garantire il mantenimento della funzione del fegato per permettere di tenere in vita il paziente finché l’organo malato non supera la fase più critica.
Il fegato artificiale è in realtà un sistema extracorporeo in grado di sostenere le funzioni epatiche essenziali per la vita in attesa del trapianto o del recupero funzionale del fegato nativo. Il fallimento di tutte le metodiche basate sulla rimozione extracorporea di presunte sostanze tossiche dal sangue del paziente ha spinto di recente i ricercatori ad utilizzare come componente biologica le cellule epatiche stesse, le uniche in grado di fornire la molteciplicità di funzioni (note ed ignote) necessarie per la vita. Questo nuovo approccio è stato reso possibile dal miglioramento delle tecniche che consentono di isolare e di mantenere in coltura epatociti in grado di esprimere le loro funzioni differenziate. I bioreattori più usati sono quelli a fibre cave, costituiti da fasci di fibre contenute all’interno di gusci in materiale plastico. Gli epatociti possono trovarsi all’esterno delle fibre, mentre all’interno delle stesse viene fatto circolare il plasma del paziente, separato con plasmaferesi. Oppure, gli epatociti possono trovarsi all’interno, mentre le fibre vengono perfuse all’esterno. Le fibre posseggono una porosità tale da impedire il passaggio di cellule, consentendo tuttavia lo scambio di macromolecole. La componente biologica ideale per il fegato bioartificiale dovrebbe essere costituita da epatociti umani, che sono però difficilmente reperibili in grande quantità; le cellule epatiche normali, infatti, non si riproducono in laboratorio. Per questo motivo, la maggior parte dei ricercatori utilizza oggi colture primarie di epatociti di maiale, facilmente reperibili e qualitativamente abbastanza simili a quelli umani. L’impiego di epatociti porcini comporta comunque una serie di rischi potenziali. Il rischio immunologico deriva dalla presenza nella specie umana di anticorpi naturali diretti contro antigeni porcini, che potrebbero essere causa di malattie immunitarie, specialmente in seguito a trattamenti ripetuti. Il rischio infettivologico deriva dalla possibile trasmissione di microrganismi patogeni dagli epatociti di maiale all’uomo. Questo rischio può essere parzialmente prevenuto eseguendo accurati controlli sugli animali donatori, che devono essere sottoposti a quarantena prima dell’epatectomia.
Gli attuali sistemi di supporto metabolico epatico
Il fegato artificiale dovrebbe servire come supporto metabolico adeguato alle necessità dell’organismo, per prevenire le complicanze settiche ed emorragiche ed i danni a carico di altri organi quali il cervello, il rene, il cuore e il pancreas.
Diversi modelli di fegato bioartificiale sono stati sperimentati su animali, ma fino ad oggi l’unico sistema che possa vantare una sperimentazione clinica significativa è l’HepatAssistTM, sviluppato da Achilles Demetriou al Cedars-Sinai Hospital di Los Angeles e sponsorizzato dalla società Circe Biomedical. Il trattamento viene eseguito collegando innanzitutto il paziente ad un apparato per plasmaferesi. Il plasma così separato viene convogliato in un reservoir, dal quale viene pompato attraverso una colonna di carbone attivo, un ossigenatore/termostato ed infine, opportunamente arricchito di ossigeno e anidride carbonica, attraverso il bioreattore contenente 5 miliardi di epatociti porcini vitali. Gli epatociti vengono preservati in azoto liquido e possono essere scongelati, riattivati ed immessi nello spazio extrafibre del bioreattore in circa 3 ore, consentendo trattamenti giornalieri. Questo apparato è stato sperimentato presso il Cedars-Sinai Hospital di Los Angeles in 24 pazienti. In tutti i pazienti trattati si è osservato un rapido miglioramento delle condizioni neurologiche, associato ad una riduzione della pressione intracranica con parallelo aumento della pressione di perfusione cerebrale; è stato anche riscontrato un miglioramento della funzione renale, con riduzione della creatininemia. Solo un paziente è deceduto per complicanze legate a pancreatite emorragica, 21 sono stati avviati con successo al trapianto e in 5 casi si è assistito al recupero spontaneo della funzione epatica senza necessità di trapianto. I risultati incoraggianti ottenuti nello studio sopra riportato hanno indotto la Food and Drug Administration ad autorizzare il primo studio multicentrico controllato randomizzato con fegato bioartificiale, cui partecipa l’Azienda Ospedaliera di Padova con altri 17 Istituti europei ed americani (l’Italia è all’avanguardia nella sperimentazione sul fegato artificiale).
Il trapianto di fegato
Dall’epoca del primo trapianto (1963) oltre 80.000 pazienti nel mondo hanno beneficiato del trapianto di fegato. Il fegato può essere irreversibilmente danneggiato da malattie acute e croniche. Attualmente il trapianto costituisce la terapia di scelta per pazienti con insufficienza epatica in fase terminale.
I miglioramenti nella sopravvivenza a lungo termine, delle tecniche chirurgiche, del trattamento immunosoppressivo e la definizione delle indicazioni hanno aumentato il numero dei candidati al trapianto, che vengono inseriti in lista d’attesa in fase sempre più precoci della malattia.
Negli Usa dal 1988 al dicembre 2000 sono stati eseguiti 46.040 trapianti di fegato. In particolare, nel 2000 erano stati eseguiti 4954 trapianti in 122 strutture ospedaliere.
In Europa dal maggio 1968 al giugno 1999 sono stati eseguiti 34.821 trapianti di fegato in 30.859 pazienti.
Dal primo trapianto di fegato effettuato nel maggio del 1982 a oggi, l’Italia ha assunto una posizione di spicco a livello europeo in questo campo.
Grazie ai progressi conseguiti negli ultimi anni, l’avvio del programma di «split liver», le ricerche sul fegato bioartificiale, i centri di trapianto operanti sul territorio nazionale sono aumentati e si ricorre ormai al trapianto anche per il trattamento di tumori o per patologie immunitarie e virali.
Nel nostro paese, dal 1992 al 2001, sono stati eseguiti 4804 trapianti di fegato.
I centri dediti a questo tipo di intervento in Italia sono attualmente 18.
Nel 2001 il numero di trapianti di fegato è stato di 792, di cui 125 eseguiti alle Molinette di Torino.
Il numero medio di donatori d’organo utilizzati in Italia nel 2001 risultava di 17,1 per milione di abitanti. Tale dato risultava inferiore a quello della Spagna (33,9) e quindi di Belgio, Austria, Finlandia, Portogallo e Norvegia, ma superiore a quello della Francia (16,9), della Gran Bretagna e dell’Irlanda (13,5) e della Germania (12,2).
Nel 2000 risultavano in attesa per trapianto di fegato 997 pazienti.

I centri trapianti in Italia - Organo: FEGATO

• Regione: CAMPANIA
  A. O. CARDARELLI
  Via Cardarelli, 9 - 80131 Napoli (NA)
  Telefono: 081-7472372
  Reparto: Chirurgia epatobiliare
  Università degli studi "Federico II"
  Via Pansini, 5 - 80126 Napoli (NA)
  Telefono: 081-2273202
• Regione: EMILIA ROMAGNA
  A. O. BOLOGNA
  Via Massarenti 9 - 40138 Bologna (BO)
  Telefono: 051-6363210
  Reparto: II Chirurgia S. Orsola
• Regione: FRIULI VENEZIA GIULIA
  Policlinico Universitario
  Piazzale santa Maria della Misericordia - 33100 Udine (UD)
  Telefono: 0432-559552
  Reparto: Clinica Chirurgica
• Regione: LAZIO
  Policlinico A. Gemelli
  Largo Gemelli, 8 - 00168 Roma (RM)
  Telefono: 06-3011162
  Reparto: Chirurgia sostitutiva
  Policlinico Umberto I
  Viale del Policlinico - 00161 Roma (RM)
  Telefono: 06-4463186
  Ospedale Sant’Eugenio
  Piazzale dell’Umanesimo, 10 - 00144 Roma (RM)
  Telefono: 06-51002290
  Reparto: Clinica Chirurgica
• Regione: LIGURIA
  A. O. S. Martino
  Viale Benedetto XV, 10 - 16132 Genova (GE)
  Telefono: 010-513615/5553862
  Reparto: Centro trapianto di fegato
• Regione: LOMBARDIA
  A. O. Ospedali Riuniti
  Largo Barozzi, 1 - 24100 Bergamo (BG)
  Telefono: 035-266898
  Reparto: Chirurgia II
  Ospedale Maggiore Policlinico IRCCS
  Via F. Sforza 28 - 20122 Milano (MI)
  Telefono: 02-55035812
  A. O. Ospedale Niguarda Ca’ granda
  Piazza Ospedale Maggiore, 3 - 20162 Milano (MI)
  Telefono: 02-64442268
  Reparto: Chirurgia Intestinale
  Istituto Nazionale per lo studio e la cura dei Tumori
  Via Venezian, 1 - 20133 Milano (MI)
  Telefono: 02-2390651
  Reparto: Unità trapianto di fegato
• Regione: PIEMONTE
  A. O. Giovanni Battista
  Corso Bramante 88 - 10126 Torino (TO)
  Telefono: 011-6335487
  Reparto: Malattie gastrointestinali
• Regione: PUGLIA
  Ospedale consorziale Policlinico
  Piazzale Giulio Cesare, 11 - 70124 Bari (BA)
  Telefono: 080-5592884/5593111
  Reparto: Clinica Chirurgica
• Regione: SICILIA
  Ismett partnership dip. Interaziendale civico-Cervello
  Via Carmelo Lazzaro, 2/a Presso Osp. Civico - 90127 Palermo (PA)
  Telefono: 091-6668111
  Reparto: Chirurgia
• Regione: TOSCANA
  A. O. Pisana
  Via Roma 67 - 56126 Pisa (PI)
  Telefono: 050-996820/543692
• Regione: VENETO
  A. O. Padova
  Via Giustiniani 2 - 35126 Padova (PD)
  Telefono: 049-8212253/2256/2218
  Reparto: Clinica Chirurgica I e III

Fonte: http://www.ministerosalute.it/trapianti/centritrapianti/

• Nord NITp - Nord Italia Transplant program
  Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti
  Ospedale Maggiore Policlinico
  Via F. Sforza, 35 - 20122 Milano
  Tel. 02 5503 4012 - 4052 Fax 02 5458129
  e-mail nitpmi@polic.cilea.it
  web site: www.nitp.org
• Centro Az. Opedaliera Careggi
  Viale Morgagni, 85 - 50134 Firenze
  Tel. 055 4277424 - 440 Fax 055 4277698
  e-mail crrt@ao-careggi.toscana.it
  web site www.airt.it
• Sud OCST
  Organizzazione Centro Sud Trapianti
  Servizio Trapianti d'Organo
  II Patologia Chirurgica Università "La Sapienza"
  V.le del Policlinico - 00161 Roma
  Tel. 06 445696 - 4463186/Fax 06 4463667
  

Il consenso nei vari Paesi

• Austria (Legge 1.6.1982)
  Il prelievo è vietato se il medico è in possesso di una dichiarazione nella quale la persona morta - o il suo legale rappresentante, anch'egli prima della morte - ha espressamente rifiutato la donazione.
• Belgio (Legge 13.6.1986)
  Si procede al prelievo a meno che sia stata espressa in vita un’obiezione; l’obiezione può però anche essere espressa da un parente di primo grado o dal coniuge, ma non può prevaricare la volontà espressa in vita dal defunto.
• Danimarca (Legge 13.6.1990, n.402)
  Il prelievo è consentito se il deceduto, dopo aver raggiunto l’età di 18 anni, abbia confermato, per iscritto o oralmente, tale sua volontà, ovvero non abbia mai in vita indicato la sua obiezione ed i più stretti parenti abbiano dato il loro consenso (in mancanza di parenti non si effettua il prelievo).
• Francia (Legge 29.7.1994, n. 94-654)
  Il prelievo può essere effettuato, dopo l’accertamento della morte, qualora la persona interessata non abbia fatto conoscere, mentre era in vita, la sua obiezione.
• Gran Bretagna (Legge 26.6.1986)
  Il prelievo è consentito quando il deceduto in vita abbia consentito per iscritto o oralmente dinanzi a due testimoni, ovvero non si abbia ragione di credere che in vita avesse espresso un’obiezione, ovvero il coniuge o i parenti non siano contrari.
• Germania (Non ha legiferato in materia)
  Vige l’obbligatorietà del consenso esplicito, espresso in vita dal donatore, oppure testimoniato dai parenti.
• Norvegia (Legge 9.2.1973, n. 6)
  Si può procedere al prelievo se la persona deceduta ha lasciato istruzioni critte o orali in tal senso; se la persona è morta in ospedale o qui sia stata traslocata, si può però procedere al prelievo – in mancanza di testimonianza – a meno che il deceduto o i più stretti parenti non abbiano espresso un’obiezione, ovvero vi siano motivi di credere che il prelievo sarebbe in contrasto con i profondi convincimenti della persona deceduta o dei suoi familiari.
  
• Spagna (Legge 27.10.1979, n. 30)
  Si può procedere al prelievo di organi se la persona deceduta non ha registrato in vita un’opposizione scritta alla donazione (è peraltro previsto uno specifico consenso scritto al trapianto da parte del ricevente).
• Svezia (Legge 14.5.1987, n. 270)
  Il prelievo può essere effettuato su una persona deceduta che abbia dato in vita il suo consenso scritto; comunque, in assenza di tale consenso, si può procedere al prelievo se il deceduto ha espresso in qualsiasi modo il suo consenso e se si può supporre che esso non sarebbe stato in contrasto con le sue opinioni. Se c’è dubbio sui desideri del deceduto, il consenso può essere espresso da uno parente stretto. Se i parenti più stretti non sono d’accordo, il prelievo non si effettua.
• Stati Uniti - Uniform Anatomical (Gift, 1987)
  Una donazione di organi o tessuti può essere fatta solo con il consenso scritto e firmato dal donatore. Se il deceduto non si è espresso in merito, una serie definita di parenti può eventualmente consentire alla donazione.

Indirizzi utili
Ministero della salute
Centro Nazionale Trapianti Viale Regina Elena 299 Roma
e-mail: cnt@iss.it
Tel 06/49903440 Fax 06/49903611
http://www.ministerosalute.it/trapianti/

LA LEGGE SUI TRAPIANTI
Centri Regionali e Interregionali
L'articolo 10 della Legge n. 91 del 1 aprile 1999 prevede che le regioni, qualora non abbiano già provveduto ai sensi della legge 2 Dicembre 1975, n. 644, istituiscano un centro regionale per i trapianti ovvero, in associazione tra esse, un centro interregionale per i trapianti (art. 10, comma 1).
La costituzione ed il funzionamento dei centri interregionali sono disciplinati con convenzioni tra le regioni interessate (art. 10 comma 3).
Il centro regionale o interregionale ha sede presso una struttura pubblica e si avvale di uno o più laboratori di immunologia per i trapianti per l'espletamento delle attività di tipizzazione tissutale (art. 10 comma 4)

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