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Melanoma: facciamo il punto

Minnie Luongo, N. 1/2 gennaio/febbraio 2015

Non si parla mai abbastanza del melanoma, il tumore della cute che forse incute più paura. Per combatterelo la ricerca scientifica ha compiuto un ulteriore passo avanti. Prima di arrivare al nuovo trattamento, vale la pena fare una sorta di riassunto sulla pelle, su ciò che conviene fare per preservarla al meglio e su un focus generale circa i melamomi.

Melanomi cutanei e fattori di rischio
Prima della pubertà il riscontro di melanoma è puramente aneddotico. In genere, questa neoplasia si manifesta in persone di età compresa tra i 30 ed i 60 anni e di classe sociale medio-alta. Considerata fino a pochi anni fa una neoplasia rara, oggi mostra un’incidenza in crescita costante in tutto il mondo e numerosi studi suggeriscono che sia addirittura raddoppiata negli ultimi dieci anni. Nelle Regioni italiane settentrionali la mortalità per melanoma cutaneo è, per entrambi i sessi, circa il doppio di quella registrata nelle Regioni meridionali.

I melanomi cutanei (possono essere colpite anche altre zone del corpo come l’occhio) possono nascere in diversi momenti sulla pelle, oppure essere originati da nei (tecnicamente, nevi) già presenti. Sono quattro i tipi di melanoma della pelle:

  1. la forma più comune è il melanoma a diffusione superficiale (circa sette casi su dieci sono di questo tipo);
  2. il melanoma nodulare, che è il più aggressivo perché tende ad approfondirsi nella cute precocemente, e i più rari;
  3. lentigo maligna;
  4. melanoma lentigginoso acrale.

Il principale fattore di rischio per il melanoma cutaneo è l’esposizione eccessiva alla luce ultravioletta, rappresentata soprattutto dai raggi del sole. L’eccessiva esposizione al sole, specie se in tenera età, può danneggiare col tempo il Dna cellulare e favorire la trasformazione tumorale. Anche le lampade e i lettini solari vanno utilizzati con grande attenzione e mai sotto i 18 anni. A rischio più elevato di sviluppare melanoma sono anche le persone con immunodeficienze, ad esempio per precedenti chemioterapie o trapianti, e chi soffre di malattie ereditarie come lo xeroderma pigmentoso, patologia in cui il Dna non riesce a riparare i danni causati dalle radiazioni. Sicuramente, infine, incidono il colore della pelle e degli occhi (fototipo), la predisposizione familiare, la presenza di lentiggini o di nei (soprattutto se sono grossi) dai bordi irregolari, di forma e colore variabile o, anche, se questi sono più di 50 diffusi sulla pelle.

La terapia del melanoma
La terapia del melanoma va individuata sulla base di alcuni parametri come la sede della lesione, lo stadio, l’età e lo stato di salute del paziente. Alla base delle cure c’è sempre l’asportazione chirurgica, la cui entità dipende dallo stadio del tumore, cui si può associare la valutazione del “linfonodo sentinella”. Questo è rappresentato dalla prima ghiandola linfatica “in contatto” con il tumore e quindi ricevono linfa, ed anche eventuali cellule neoplastiche dalla lesione. Se il linfonodo sentinella mostra di contenere cellule tumorali, vengono asportati tutti i linfonodi dell’area ed è molto probabile che il tumore abbia già dato luogo a metastasi. Per questo i pazienti con linfonodi positivi (stadio III) vengono trattati anche con terapie mirate o radioterapia. I melanomi di stadio IV sono molto difficili da curare: anche in questo caso si procede comunque asportando chirurgicamente le metastasi operabili e fornendo una terapia di supporto con farmaci mirati o con la classica chemioterapia. I pazienti di stadio III e IV, data la gravità della malattia, possono essere trattati anche con fattori in grado di stimolare il sistema immunitario del paziente a reagire contro il tumore o, in caso di presenza di mutazioni del gene BRAF, con farmaci che inibiscono l’attività delle proteine “guidate” da questa mutazione.

“Attenzione a non prendere il sole nei mesi con la R”, dicevano i nostri nonni, ricordando come l’esposizione ai raggi solari nelle stagioni di mezzo e in inverno potesse rivelarsi “traditrice” per la salute. Oggi anche la scienza conferma come sia importante proteggersi dal sole anche nella stagione fredda: chi va in montagna o sceglie le vacanze ai tropici deve dunque fare attenzione, per evitare le “overdose” di raggi ultravioletti. Neve, ghiacciai e, in minor misura, l’acqua del mare riflettono la luce solare aumentando la quantità di raggi UV che colpiscono la pelle. Inoltre, il sole non è “uguale” in tutte le parti del mondo: ai tropici anche chi ha la carnagione scura necessita di un fattore di protezione molto alto. Infine, bisogna considerare in quale area geografica ci si sta esponendo, in che periodo dell’anno e a quale altitudine per preservare la pelle dal pericolo di sviluppo del melanoma, il tumore più grave della cute. A ricordarlo sono stati gli esperti presenti a Milano per presentare le evidenze di un nuovo farmaco “intelligente”, dabrafenib, disponibile in Italia per il trattamento del melanoma non resecabile chirurgicamente o in metastasi. Dabrafenib (sviluppato dalla ricerca GSK) è un inibitore del gene BRAF. È proprio per questa alterazione genetica che le cellule tumorali si replicano più velocemente e soprattutto perdono il meccanismo dell’apoptosi, ovvero la morte cellulare programmata. Dabrafenib si lega alla proteina BRAF mutata inibendo l’esito della mutazione BRAF V600 che si osserva in circa il 50% dei casi di melanoma.

«Per noi clinici si tratta di un’opportunità terapeutica importante nella lotta ad una forma tumorale che, negli ultimi anni, ha visto sviluppare trattamenti che hanno modificato l’aspettativa di vita dei pazienti con melanoma avanzato – spiega la dottoressa Paola Queirolo, oncologa presso l’IRCCS San Martino – Istituto Nazionale per la ricerca sul cancro di Genova e presidente IMI (Intergruppo Melanoma Italiano). Con dabrafenib possiamo parlare di terapia personalizzata e offrire una cura ai pazienti che presentano la mutazione BRAF V600. Ovviamente, la prevenzione e la diagnosi precoce del melanoma rimangono presidi fondamentali nella lotta a questo tumore, che appare in continua crescita anche nel nostro Paese. Necessario, pertanto, giocare d’anticipo attraverso un’adeguata protezione nei confronti delle radiazioni solari, che deve iniziare già da bambini, visto che le scottature in tenera età sono uno dei principali fattori di rischio per l’insorgenza del tumore: questa è la prima norma di prevenzione. Altrettanto importante è eseguire regolarmente i controlli dei nei dal dermatologo, specie se questi presentano cambiamenti nella forma, nelle dimensioni e nel colore. Il trattamento precoce del melanoma consente di eliminare la lesione, ma quando questa si fa più profonda la disseminazione delle cellule neoplastiche è però molto rapida».

«È in questi pazienti che può avere significato l’impiego di dabrafenib, perchè ci consente di essere ancora più mirati nella scelta del trattamento: oggi sappiamo che ci possiamo aspettare risultati simili nel tempo e sicuramente non inferiori a quelli dell’immunoterapia, che permette di mantenere in vita il 20% dei malati in fase avanzata a dieci anni dalla diagnosi – puntualizza Paolo Ascierto, oncologo presso l’IRCCS Fondazione Pascale Istituto Nazionale Tumori di Napoli – Già oggi gli studi clinici testimoniano l’efficacia e il buon profilo di sicurezza di dabrafenib, che risulta efficace nei pazienti con mutazione BRAF V600: il monitoraggio dei malati inseriti negli studi clinici oggi disponibili dimostra che una significativa percentuale di pazienti (31%) mantiene sotto controllo la malattia anche dopo 3 anni di trattamento. Il che significa che sicuramente esistono tipologie di malati che rispondono particolarmente bene al farmaco: in futuro, questi dati potrebbero confermare la possibilità di portare al controllo per tempi prolungati di un tumore che fino a qualche anno fa era quasi del tutto intrattabile in caso di metastasi. Già ora abbiamo indicazioni in questo senso: lo studio BREAK-2 ha mostrato che il 28% dei pazienti con mutazione BRAF V600E erano vivi dopo 2 anni e mezzo. Il 9%, sempre nel Break-2, e il 10% di quanti hanno ricevuto il farmaco nel Break-3 continuano a seguire la terapia senza progressione della malattia».

Individuare il paziente giusto, quindi, risulta fondamentale per ipotizzare anche i risultati del trattamento. Ed è anche per questo che GSK sta sviluppando una serie di progetti che consentano davvero al malato di essere protagonista della terapia, senza subirla. «In questo ambito – fa sapere Giuseppe Recchia, direttore medico e scientifico GSK Italia – GlaxoSmithKline ha da anni un’importante collaborazione proprio con l’IMI. Con la società scientifica stiamo per esempio conducendo progetti di ricerca in real life, fondamentali sia per acquisire conoscenze sempre più approfondite sulla patologia, sia sul trattamento, che sulla gestione degli eventi avversi. L’ascolto da parte dell’oncologo è uno strumento chiave per la terapia del tumore, a patto che sia un momento strutturato nel rapporto medico-paziente. Per questo la Fondazione SmithKline, con il nostro supporto e in collaborazione con AIOM e FAVO ha sviluppato un programma di valutazione dei “Patient Reported Outcomes” (PRO’s), ovvero della percezione del malato sulla terapia che sta seguendo, perché la qualità di vita rappresenta un elemento imprescindibile nel trattamento delle patologie oncologiche. Oggi c’è un allineamento totale tra la ricerca e l’evoluzione del paziente, che ha modo di offrire il proprio contributo in termini di sicurezza e tollerabilità del farmaco che assume attraverso sistemi di raccolta d’informazioni strutturati e scientificamente validati». Per gli esperti, insomma, un nuovo passo avanti nella lotta tale neoplasia, che potrebbe consentire di tenerla sotto controllo per periodi prolungati e addirittura cronicizzarla in una significativa percentuale di pazienti.

La storia di Giovanna
Giovanna Niero vive a Noale, a pochi chilometri da Venezia, città dove si è laureata in storia dell’arte. Ma registriamo direttamente la sua documentata testimonianza, toccante e vera come poche, resa a Milano nell’incontro con gli specialisti oncologi.

«La diagnosi è arrivata nel dicembre del 2008. In realtà un anno prima mi era stato trovato un basalioma. Mi venne detto che era da togliere, ma con tutta tranquillità e senza particolari urgenze. L’urgenza è diventata invece drammaticamente stringente quando è arrivato il risultato dell’esame istologico. Melanoma. 5° livello di Clark e 7,4 di Breslow. E quel che è peggio, in una sede difficile da operare: il cuoio cappelluto. Non c’era tempo da perdere e il centro oncologico di Padova dove sono in cura organizzò l’intervento. Siamo a febbraio e la situazione non era per nulla facile. L’asportazione richiedeva un trapianto di cute su un’escissione peraltro abbastanza ampia: 7 centimetri per 7. Nel mio caso fu deciso di recuperare sotto la clavicola la pelle necessaria a chiudere la ferita in testa. Ciò significò un’ulteriore operazione, con conseguenze pesanti anche dal punto di vista estetico. All’epoca portavo i capelli lunghi. E lo choc di dover essere rasata e soprattutto di sapere che quell’innesto sulla testa si sarebbe visto per sempre, perché lì i capelli non sarebbero più cresciuti, fu grande: quasi più della presa di coscienza della gravità della malattia. La scintigrafia aveva mostrato che la malattia aveva intaccato i linfonodi sentinella laterocervicali, tre a destra e tre a sinistra. Durante l’operazione i chirurghi dovettero quindi intervenire anche sul collo. Di questi linfonodi ne furono trovati solamente tre: due a sinistra negativi e uno a destra positivo. Da protocollo la positività di questo linfonodo imponeva l’escissione di tutti quelli laterocervicali. Ho detto no. Non me la sono sentita. Il mio corpo era già stato martoriato a sufficienza e aveva bisogno di pace. Come ne avevo io del resto: dovevo abituarmi all’idea di avere un turbante in testa, al drenaggio che mi aveva accompagnato all’uscita dall’ospedale e a quel collo taurino pieno di cicatrici. Pensare ad un’altra operazione in quelle condizioni era fuori discussione. Così mi sono sottoposta a controlli molto ravvicinati: un’ecografia delle parti molli ogni tre mesi e una Tac annuale. Una scelta che si è rivelata giusta, perché nei 4 anni successivi la Tac non ha segnalato nulla di anomalo».

«Ho due figli adolescenti. All’epoca avevano 10 e 11 anni. Ho pensato che la cosa migliore fosse parlar loro nel modo più naturale possibile. Tra l’altro in quel periodo a scuola stavano studiando la cellula: mi venne facile raccontare che alcune cellule della mamma, proprio sotto i capelli, si erano ammalate e che andavano tolte al più presto. Per questo per un pò la mamma non sarebbe stata più quella che erano abituati a vedere, ma la cosa più importante era che la mamma fosse comunque con loro. Chiaramente in quel momento pensavo solo ai miei figli. Avessi avuto un anno, o due, o non so quanto, quello di cui ero assolutamente sicura era che quel tempo l’avremmo passato insieme». «Nel 2011 la Tac rimandò un’immagine preoccupante: diciamo pure grave. Anche in questo caso è necessario fare un passo indietro. Un anno prima l’esame evidenziò la presenza di un piccolo nodulo di 2 millimetri al polmone destro. Mi fu prescritta un’ulteriore controllo a tre mesi. La situazione era rimasta invariata. Certo un pò di paura mi era venuta, come naturale, ma fui tranquillizzata dalla stessa équipe medica. La tomografia del 2011 mostrò invece un quadro radicalmente cambiato. La lesione polmonare era arrivata al centimetro e in più era comparsa una lesione al settimo segmento epatico di 2,4 centimetri».

«L’oncologa non ci girò intorno: mi disse che la situazione era molto grave, perché le lesioni non erano operabili e il mio melanoma si era tramutato in metastatico. Il lato positivo, perché un lato positivo bisogna pur trovarlo, era che le metastasi erano comparse dopo 4 anni, il che stava a significare che avevo una buona resistenza e probabilmente questa si sarebbe tramutata in una buona risposta anche alla terapia. In ogni caso, secondo lei, avrei dovuto stare tranquilla, perché le terapie disponibili erano molto promettenti. Anzi, ricordo che disse: si consideri fortunata, adesso ci sono delle pastiglie che prenderà senza alcun problema e che danno degli ottimi risultati. C’era però un ma. Queste pastiglie, come le chiamava lei, avrebbero funzionato solo se l’esame istologico del tumore avesse mostrato la presenza della mutazione del gene BRAF. Non sapevo cosa fosse, né cosa volesse dire, ma dentro di me ho sperato di averla».

«Siamo andati a recuperare i vetrini con grande angoscia. Per fortuna la mutazione c’era. Mi venne quindi prospettato di entrare in uno studio di confronto, in doppio cieco, che prevedeva l’assunzione di dabrafenib o del farmaco di controllo. In quei casi cosa si può fare? Incroci le dita e speri di avere la fortuna, come poi è avvenuto, di capitare nel braccio con la terapia più nuova, quella che hai scoperto, documentandoti, che ha buone probabilità di ridurti le metastasi e che ha un’efficacia prolungata nel tempo, nel caso specifico sostenuta anche da un’altra molecola che assumo in combinazione, il trametinib. Purtroppo alla Tac d’ingresso allo studio, a marzo 2012, le metastasi erano tutte duplicate. La lesione epatica aveva raggiunto i 5 centimetri, mentre quelle sui polmoni erano aumentate anche di numero: 2 sul polmone destro, di 11, 8 e di 5 millimetri e una di 3 millimetri sul polmone sinistro. In quel momento ho pensato al peggio e che la mia unica speranza fosse questo nuovo farmaco».

«Quando per la prima volta ritirai la terapia in ospedale, mi fu detto che le mie condizioni sarebbero potute mutare repentinamente. Oggi lei si sente bene ma domani potrebbe stare male: la terapia non ha solo effetti benefici, potrebbe darle dei problemi. Non abbia comunque timore ad assumere degli antidolorifici al bisogno: anche la cura funziona meglio se ci si sente bene e si sta bene psicologicamente. Da quel colloquio sono uscita terrorizzata. Avevo assoluto bisogno di riposare e di concentrarmi per guarire. Così ho accettato l’invito di una cara amica che abita in montagna, in Svizzera. Prendevo regolarmente i farmaci, due compresse al mattino e due la sera, lontano dai pasti, come da indicazione, e aspettavo che il mio corpo si trasformasse o mi desse qualche segnale di malessere. Invece più passavano i giorni e più mi sentivo bene, in forza. Tanto che non ho resistito alla tentazione di andare a sciare in ghiacciaio, a 3000 metri di quota. Una pazza, pensarono i miei famigliari. No, nessuna pazzia. Semplicemente la forza, l’energia venivano dalla consapevolezza, che maturavo giorno dopo giorno, di avere una chance, che nel mio caso era rappresentata da quelle pillole che mi ero portata dall’Italia e che stavano dando linfa alla mia voglia di guarire». «Mentre ero sempre in attesa degli effetti collaterali, questa convinzione venne confermata dalla prima Tac, fatta a sole otto settimane dall’inizio della terapia. La metastasi epatica si era ridotta da 5 a 3,3 centimetri e quelle polmonari avevano subito un’analoga regressione: quella di 11 millimetri era scesa a 5, quella di 5 a 3 e quella di 3 a 2 millimetri. La Tac successiva, a 16 settimane, mostrò una regressione ancora più significativa. La lesione polmonare di sinistra era sparita e quelle di destra si presentavano come puntiformi, mentre la metastasi epatica era stabile. A 36 settimane anche la metastasi epatica si era ”colliquiata” : era morta, inerte. Nell’ultima si è ridotta a 2 centimetri, appare completamente nera, non più tonda, schiacciata e necrotizzata, mentre sui polmoni non c’è più alcuna traccia nodulare».

«Una buona qualità della vita è fondamentale in momenti del genere, a maggior ragione quando si ha la consapevolezza di affrontare un tumore considerato incurabile. La possibilità di stare sereni è fondamentale: nel caso mio anche di lavorare nell’armonia, nei colori. Certo gioca una parte importante avere a disposizione una terapia orale. Immagino quanto possa essere drammatico rimanere 5 ore attaccati ad una flebo pensando ossessivamente se la terapia che stai prendendo farà al caso tuo, o a quali conseguenze, ai danni che ciò che ti stanno iniettando in vena potrebbe provocarti. Avere invece i tuoi figli che allegramente a casa ti chiedono mamma hai preso le pastiglie? Vi assicuro che è tutta un’altra cosa. La mia vita è cambiata, come cambia quella di tutte le persone colpite da una malattia grave. Un malato di cancro vede davanti a sé la fine, anche se tutti quanti sappiamo che avremo una fine un giorno. Certo la paura ti accompagna. Ma se non provi paura non sai cosa c’è oltre. E la scoperta del bello e del bello della vita a volte passa proprio attraverso la paura»

Gli strati cutanei
La pelle, intesa non solo come strumento difensivo del corpo ma anche come sistema di comunicazione (si pensi alla cosiddetta “pelle d’oca”) è composta da tre strati sovrapposti. Profondamente c’è l’ipoderma, fatto soprattutto da grasso e tessuto elastico. L’importanza di questa struttura anatomica è legata all’azione isolante che il pannicolo adiposo riveste nei confronti degli organi interni, che vengono così protetti, e dalle variazioni ambientali legate al caldo e al freddo. Subito sopra si trova il derma, costituito soprattutto da tessuto connettivo muscoli e vasi sanguigni: rappresenta una sorta di “serbatoio” di sangue e nutrimento per la soprastante epidermide. In esso si trova anche uno strato di proteine speciali, che forma il tessuto collagene, strutturate in una rete che permette alla pelle di essere elastica ma nello stesso tempo compatta. Quando si creano leggere lesioni in questa rete di supporto non appaiono lesioni esterne, ma possono comparire le antiestetiche smagliature. In media, il derma è quattro volte più spesso dell’epidermide, lo strato più superficiale, che è a sua volta formato da cinque strutture sovrapposte. La parte più esterna dell’epidermide, del tutto priva di vasi sanguigni, si chiama strato corneo. È formato da pelle ormai “inutilizzabile” pronta a sfaldarsi. Lo strato corneo è quindi fatto di pelle praticamente “morta” dove si trova una sostanza chiamata cheratina che agisce come impermeabilizzante cutaneo.

I melanociti, dove nasce il melanoma
Sotto lo strato corneo ci sono strutture vive, che ricevono il nutrimento da parte del derma attraverso un processo che viene definito “diffusione” degli umori. Si chiamano melanociti e si trovano nello strato più profondo dell’epidermide. I melanociti producono la melanina, sostanza che ha il compito fondamentale di proteggere le cellule cutanee assorbendo i raggi ultravioletti. Infatti, i granuli di melanina, che sono prodotti quando la pelle viene sottoposta a stimoli radianti come può accadere con i raggi solari, si spostano attraverso i piccoli “bracci” dei melanociti fino alle cellule dell’epidermide, che vengono quindi “protette” anche se non immediatamente, dalle radiazioni. Proprio da alterazioni dei melanociti si sviluppa il melanoma.

Gli studi clinici
Dabrafenib è stato registrato dalle autorità regolatorie europea ed americana sulla scorta dei risultati di numerosi studi clinici multicentrici condotti in tutto il mondo. Lo studio, ha confrontato i risultati del trattamento con dabrafenib o dacarbazina (un chemioterapico) in 250 pazienti con melanoma avanzato o metastatico non pretrattati con inibitore di BRAF V600E. I pazienti sono stati divisi in due gruppi e hanno ricevuto o dabrafenib al dosaggio di 300 milligrammi al giorno (due compresse da 75 milligrammi due volte al giorno) o 1000 milligrammi per metro quadrato di dacarbazina per via endovenosa ogni tre settimane.

L’obiettivo primario dello studio è stata la valutazione della sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS). Altri endpoints secondari sono stati la sopravvivenza globale, il tasso di risposta globale e la durata della risposta, oltre ovviamente alla sicurezza e alla tollerabilità del trattamento.

Indirizzi utili

IRCCS Fondazione Pascale,
Istituto Nazionale Tumori di Napoli
Centralino: Tel. 081.5903111
www.istitutotumori.na.it

IRCCSS San Martino
Istituto nazionale per la ricerca sul cancro
argo Rosanna Benzi 10, Genova
Centralino: Tel. 010.5551
www.hsanmartino.it

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