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Buone notizie dal 39° Congresso ESMO

Stefania Bortolotti, N. 11 novembre 2014

Dati promettenti sull’uso di pembrolizumab nel tumore gastrico e della vescica in fase avanzata. Invece, per il tumore del colon-retto metastatico, il test RAS è solo il primo passo per la scelta del trattamento.

Presentati al Congresso ESMO 2014 (European Society for Medical Oncology) i nuovi dati sull’uso di pembrolizumab nel tumore gastrico e della vescica in fase avanzata. I numeri confermano la sua efficacia già dimostrata nel trattamento delle forme avanzate di melanoma e del tumore del polmone non a piccole cellule. Sono stati confermati i risultati del pembrolizumab nel tumore del polmone, candidandolo a terapia di prima scelta, in alternativa alla chemioterapia.

Per il tumore della vescica in fase avanzata (PD-L1 positivo), i risultati preliminari presentati hanno evidenziato un tasso di risposta globale del 24% con l’uso di pembrolizumab in monoterapia e un tasso di risposta completo del 10% (3/29). Nell’ambito dello studio, il 64% (29/45) dei pazienti valutabili per la risposta presentavano tumori che sono stati considerati positivi per l’espressione PD-L1. Al momento dell’analisi, le durate della risposta andavano da 16+ a 40+ settimane e 6 dei 7 pazienti che hanno risposto hanno proseguito con la terapia.

Questi dati, relativi a una coorte dello studio KEYNOTE-012 in fase 1b attualmente in svolgimento, sono stati presentati nel corso del Congresso ESMO dalla Dottoressa Elizabeth R. Plimack, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia.
«Anche se in questa fase disponiamo di un campione di dimensioni ridotte, il tasso di risposta globale e la durata della risposta offrono una conferma preliminare in pazienti con tumore avanzato della vescica» ha detto la Dottoressa Alise Reicin, Vice Presidente Oncologia, Merck Research Laboratories. «Sulla base di questi dati iniziali, MSD avvierà quest’anno uno studio in fase III volto a comprendere meglio il potenziale di pembrolizumab nel tumore avanzato della vescica».

Per il tumore gastrico avanzato (PD-L1 positivo) i primi risultati presentati hanno evidenziato un tasso di risposta globale del 31% con pembrolizumab in monoterapia. Tassi di risposta globale simili sono stati osservati in pazienti asiatici (una popolazione con alta incidenza di tumori gastrici) e pazienti non asiatici. Al momento dell’analisi, le durate delle risposte variavano tra 8+ e 20+ settimane e 11 dei 12 pazienti che rispondevano stavano continuando la terapia.

I dati, relativi a una corte dello studio KEYNOTE-012 in fase 1b attualmente in svolgimento, sono stati presentati nel corso del Congresso ESMO dal Dottor Kei Muro, Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Giappone. «MSD sta promuovendo lo sviluppo di pembrolizumab per diversi tipi di tumore e diverse linee di terapia» ha commentato Alise Reicin, «Ci incoraggiano i segnali di attività anti-tumorale nei tumori gastrici avanzati e siamo intenzionati a proseguire con lo studio in fase II per comprendere meglio il potenziale di pembrolizumab nel tumore gastrico avanzato».

Sempre al Congresso ESMO sono stati presentati nuovi importanti dati provenienti da due studi di valutazione dei due principali approcci terapeutici attualmente utilizzati nel carcinoma del colon-retto metastatico. I ricercatori, presentando i risultati, rassicurano la comunità scientifica che le opzioni terapeutiche attuali rimangono valide e confermano che la caratterizzazione molecolare di questi tumori è essenziale.
Gli studi sono il FIRE-3 e CALGB / SWOG 80405, due trial randomizzati di fase III che hanno valutato i diversi approcci al trattamento di prima linea nei pazienti con cancro del colon-retto senza la mutazione del gene RAS (RAS wild type).
In particolare, i due studi hanno confrontato il trattamento antiEGFR (bloccante il fattore di crescita epidermico), cetuximab e anti-VEGF (bloccante del fattore vascolare endoteliale di crescita) bevacizumab, entrambi associati alla chemioterapia.
«Sorprendentemente – afferma il Professor Dirk Arnold, Direttore del Dipartimento di Oncologia Medica, Klinik für Tumorbiologie a Friburgo, in Germania – lo studio FIRE-3 ha mostrato un chiaro guadagno di sopravvivenza globale aggiungendo alla chemioterapia l’anticorpo anti-EGFR, cetuximab, ai pazienti con tumore RAS wild type. Ma questo era un endpoint secondario, mentre il tasso di risposta RECIST, obiettivo primario dello studio e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), non hanno mostrato alcuna differenza». «Gli autori dello studio FIRE-3 – continua Arnold – suggeriscono che i risultati ottenuti nella riduzione della massa tumorale, misurata secondo parametri come “la riduzione precoce del tumore” e “la profondità della risposta” (che si riferisce alla relativa diminuzione della riduzione rispetto al diametro iniziale del tumore) possono aiutare a spiegare l’aumento della sopravvivenza globale. Tuttavia, i risultati dello studio CALGB su una popolazione di pazienti più ampia, non sono riusciti a dimostrare una differenza di sopravvivenza globale con cetuximab rispetto a bevacizumab, sollevando domande circa la più adeguata scelta terapeutica». Inoltre, i risultati suggeriscono che più biomarcatori sono necessari, al di là del solo test RAS, per determinare la migliore strategia di trattamento nel tumore del colon-retto metastatico. «Entrambi gli studi – aggiunge Arnold – forniscono una corretta analisi dei pazienti con tumore senza mutazione RAS, ma lo studio CALGB è il primo ad avere la sopravvivenza globale come endpoint primario. I risultati contrastanti dei due studi suggeriscono che il solo test molecolare del gene RAS non è sufficiente per decidere il miglior trattamento per i nostri pazienti».
Per rispondere alle possibili perplessità della comunità scientifica alla lettura di questi dati, aggiunge che «i risultati confermano che entrambe le strategie di trattamento sono una valida opzione, in quanto non abbiamo ancora trovato il miglior biomarcatore predittivo per la scelta del trattamento ottimale nel carcinoma del colonretto metastatico e quindi dobbiamo prendere in considerazione anche altri fattori nella scelta del trattamento più appropriato per un determinato paziente».
Le decisioni terapeutiche in oncologia richiedono quasi sempre una revisione di una serie di fattori, tra cui la biologia molecolare e biomarcatori, ma anche le caratteristiche del paziente (comorbilità, età, ecc.) e l’obiettivo di trattamento (come la resezione del tumore o il sollievo dei sintomi).
«Questi studi – commenta il Professor Fortunato Ciardiello della Seconda Università di Napoli, Presidente ESMO eletto – contribuiscono al nostro concetto di “medicina di precisione”, per la ricerca del miglior trattamento per i pazienti con tumore del colonretto avanzato ed è mandatorio eseguire il test RAS prima di iniziare il trattamento di prima linea per tutti i pazienti con carcinoma colorettale metastatico».
«In termini di biologia molecolare – sottolinea Arnold – la situazione attuale di usare il solo test RAS non è sufficiente. In futuro abbiamo bisogno di una definizione più precisa dei biomarcatori ed eventualmente identificare anche sottogruppi più piccoli di pazienti definiti da altri biomarcatori. Il test RAS è l’inizio ma non la fine, della storia dei biomarcatori nel cancro colorettale metastatico. Questo non è un tempo per risposte semplici. La scelta più appropriata per la terapia di prima linea nel tumore del colon-retto rimane una decisione complessa e multifattoriale».
«Tuttavia, ciascuna delle strategie esaminate ha portato ad una sopravvivenza globale di più di 30 mesi in tutti i bracci di trattamento in entrambi gli studi – prosegue Arnold – questa è la più lunga sopravvivenza globale mai osservata, e non è solo legata all’efficacia del trattamento di prima linea, ma è anche dovuta al fatto che molti pazienti hanno ricevuto efficaci successive linee di trattamento a completamento della strategia terapeutica. Questo definisce un nuovo standard nel trattamento, e gli unici “vincitori” in questi studi sono i pazienti. I risultati sottolineano che il trattamento con qualsiasi anticorpo monoclonale deve essere considerato come lo standard».
«Le informazioni fornite da questi studi sono importanti perché rappresentano un passo ulteriore nella comprensione delle caratteristiche del tumore e la conferma che ci sono due buone opportunità terapeutiche per il trattamento di questi pazienti – conclude Ciardiello – questi risultati ci permettono di conoscere ancora meglio l’eterogeneità del cancro colorettale metastatico e ribadiscono il ruolo del test RAS come primo passo per offrire un trattamento adeguato».

Tumore della vescica (tratto uroteliale)
È la forma più comune di tumore uroteliale, un tumore che si forma nello strato di tessuto (anche detto urotelio) che ricopre uretra, vescica, ureteri, prostata e pelvi renale. I fattori di rischio per il tumore alla vescica comprendono il fumo, l’esposizione a determinati prodotti chimici industriali sul luogo di lavoro, razza, etnia, età e genere. L’incidenza del tumore alla vescica è elevata in Nordamerica, Europa, Nord Africa, Medio Oriente, Australia e Nuova Zelanda. Si stima che nel 2012 ci siano stati 430.000 nuovi casi di tumore alla vescica e 165.000 decessi per tumore alla vescica a livello mondiale.

Lo studio KEYNOTE-012
È un trial clinico multicentrico, non randomizzato in fase 1b attualmente in svolgimento che valuta la sicurezza, la tollerabilità e l’attività anti-tumorale di pembrolizumab in monoterapia in pazienti con tumore al seno avanzato triplo negativo (TNBC), tumore avanzato della testa e del collo, tumore avanzato uroteliale (vescica) o tumore gastrico avanzato. Gli endpoint primari dello studio comprendono la sicurezza e la tollerabilità complessive e l’attività antitumorale (misurata da RECIST v.1.1) in tumori PD-L1 positivi; gli endpoint secondari comprendono la sopravvivenza senza progressione (PFS), la sopravvivenza complessiva (OS) e la durata della risposta.

Tumore gastrico
Noto come tumore allo stomaco, è un tipo di tumore che ha inizio nello stomaco. La maggior parte dei tumori gastrici sono adenocarcinomi, che si sviluppano dalle cellule del rivestimento più interno (mucosa) dello stomaco. I fattori di rischio per il tumore gastrico comprendono, tra gli altri, il genere, l’età, l’etnia, l’area geografica e l’infezione da Helicobacter pylori. Più del 70% dei tumori gastrici si presentano nei paesi sviluppati e la metà dei casi nell’Asia orientale (principalmente in Cina). A livello mondiale il tumore gastrico è il quinto tipo di tumore più comune e la terza causa principale di morte per tumore.

Pembrolizumab
Pembrolizumab è un anticorpo anti PD-1, già approvato dall’FDA per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, già trattati con ipilimumab o anche con un BRAF inibitore, se con la mutazione BRAF V600 positiva. Pembrolizumab è in fase avanzata di sperimentazione in diversi trials clinici per il trattamento, in monoterapia e in combinazione, di oltre 30 tipi di tumori differenti, tra cui il tumore della vescica, del colon-retto, della testa e del collo, il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il carcinoma mammario triplo negativo e le neoplasie ematologiche. La terapia con pembrolizumab è stata sviluppata per ripristinare la naturale capacità del sistema immunitario di riconoscere e colpire le cellule tumorali mediante il blocco selettivo del legame del recettore PD-1 con i suoi ligandi (PD-L1 e PD-L2).

Info: http://www.merck.com/clinical-trials/index.html.

Tumore al Polmone
Per il tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) sono stati presentati risultati relativi a pazienti con tumore polmonare avanzato non a piccole cellule (NSCLC) senza precedenti trattamenti o con trattamenti precedenti in coorti dello studio KEYNOTE-001 in fase 1b, attualmente in svolgimento. I dati presentati hanno evidenziato un’attività anti-tumorale (tasso di risposta globale ORR) con pembrolizumab in pazienti con NSCLC avanzato (n=236) con e senza precedenti trattamenti rispettivamente del 26 e 20%, per tutti i dosaggi e programmi terapeutici. L’analisi per dosaggio (2 mg/kg ogni tre settimane, 10 mg/kg ogni tre settimane, e 10 mg/kg ogni due settimane), ha evidenziato ORR comparabili per le varie tipologie di dosaggio ( 33%, 21% e 21%, rispettivamente).

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