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Novità sulla diagnosi del tumore della vescica

Cristina Mazzantini, N. 8/9 agosto/settembre 2014

È la luce a fare la differenza nella diagnosi del tumore della vescica: dapprima bianca, come quella della cistoscopia, metodica in voga fino a qualche anno fa, ora nella gamma del blu e del verde che caratterizza le più innovative indagini endoscopiche. Come la NBI (Narrow Band Imaging) che attraverso un raggio verde-blu a maggiore lunghezza d’onda e l’uso di differenti filtri di luce, penetra la mucosa della vescica e migliora il contrasto visivo fra le superfici tissutali e i vasi tumorali, o la PDD (Photo Dynamic Diagnosis) che vede e localizza microalterazioni non visibili ad occhio nudo. È soprattutto quest’ultima, dopo 80 anni di stallo, che si afferma oggi come metodica standard:, consentendo grazie alle sue potenzialità diagnostiche accuratezza chirurgica e resezione completa di malattia anche nei tumori più complessi. Un risultato importante se si considera che, solo in Italia, ogni anno vengono diagnosticati mediamente 27mila casi collocando questo tumore al quarto posto tra le neoplasie più frequenti oltre i 50 anni. L’obiettivo, grazie alla PDD, le cui caratteristiche di accuratezza la rendono metodica più affidabile rispetto alla tradizionale cistoscopia o alla NBI per la quale non esistono sufficienti studi clinici, è di poter ulteriormente migliorare la sopravvivenza media a 5 anni, che si assesta oggi al 77% fra gli uomini e al 72% fra le donne, e di ridurre la mortalità che ha già subito un decremento di -1,6% annuo nella popolazione maschile e -2,6% annuo in quella femminile. Resta ancora parzialmente da risolvere il problema delle false fluorescenze (falsi negativi), evitabile però programmando la PDD distanziata da terapie o da altri interventi diagnostici. Se ne è parlato recentemente a Roma, nell’ambito di un incontro dedicato alla stampa, alle sede della Società Italiana di Urologia.

«Il tumore della vescica», chiarisce, il prof. Vincenzo Mirone, Ordinario di Urologia dell’Università degli Studi di Napoli “Federico II” e direttore della Scuola di Specializzazione in Urologia dello stesso ateneo, «è una malattia diffusa, importante per l’impatto sulla qualità della vita, e grave sia per le manifestazioni che per la mortalità. Ogni anno, in Italia, ne vengono diagnosticati mediamente oltre 70 casi ogni 100.000 uomini e all’incirca 16 ogni 100.000 donne. Vale a dire che il rischio di diagnosi di tumore della vescica nel corso della vita compresa fra 0 e 74 anni, è superiore al 41% fra gli uomini (1 caso ogni 24 uomini) e al 7% fra le donne (1 caso ogni 140 donne). Solo nel 2013, in Italia, le nuove diagnosi sono state circa 27.000 (il 7.4% di tutti i nuovi casi) ma si stima che gli oltre 24mila casi del 2011, supereranno i 30.300 nel 2020. Numeri, dunque, elevati non imputabili però solo alla difficoltà di prevenire adeguatamente la malattia. Spesso si trascurano anche i fattori di rischio che ne possono aumentare l’insorgenza: primo fra tutti il fumo di sigaretta che accresce di ben 2/3 le possibilità di incorrere in un tumore della vescica nel maschio e di 1/3 nella femmina, fino a moltiplicare di 4-5 volte la possibilità di sviluppare la malattia rispetto a un non-fumatore. A questo si aggiungono l’esposizione ad alcuni agenti tossici – anilina e amine aromatiche (benzidina, 2-naftilamina) – presenti nei coloranti e nelle vernici (più a rischio saranno i lavoratori che maneggiano quotidianamente queste sostanze), l’assunzione di analgesici, in particolare la fenacetina che aumenta il rischio di tossicità (meglio usare il paracetamolo) e l’eccesso di caffè, quest’ultimo considerato però come fattore di rischio potenziale».

Interviene poi Giuseppe Martorana, presidente della SIU e direttore della Clinica Urologica dell’Università di Bologna puntualizzando come: «il tumore della vescica rappresenta quindi il 20% di tutta la patologia globalmente trattata (oncologica e non oncologica) ed il 50% della patologia uro-oncologica. Non tutti i tumori della vescica, fortunatamente, sono a cattiva prognosi: l’ 80% sono ad andamento benigno, le neoplasie cosiddette “superficiali”, e di questi solo una piccola parte è destinata a evoluzione maligna. Il restante 20% invece sono forme maligne sin dall’inizio, le cosiddette forme “infiltranti”, che impongono un trattamento chirurgico radicale. Nonostante questi numeri elevati e il forte impatto della malattia, purtroppo per il tumore della vescica non esiste (e non è possibile) la prevenzione poiché al momento non vi sono marcatori biologici che possono consentire l’istituzione di uno screening di massa. Infatti le tracce di sangue nelle urine (microematuria) non sono un test affidabile e direttamente riferibile a un tumore della vescica in quanto riconducibili a svariate altre problematiche urologiche (p.e. una cistite o la presenza di un calcolo renale) e non. Diverso è invece il caso di urine rosse (macroematuria monosintomatica), che capitano all’improvviso, anche una sola volta, in pieno benessere. In questi casi è fondamentale rivolgersi subito al proprio medico di famiglia e a uno specialista per accertarne tempestivamente la causa. In assenza di un’adeguata prevenzione diviene quindi fondamentale una sensibilizzazione efficace e capillare che inviti la popolazione a non trascurare la comparsa di sangue nelle urine, quale possibile indice di una problematica seria. Infatti, se affrontato in tempo, il tumore superficiale della vescica può essere trattato meglio, in maniera più radicale, esponendolo meno alla possibilità di recidive».

«Un risultato, quello di un migliore trattamento in fase iniziale», continua il prof. Mirone, «oggi possibile grazie anche a strumenti diagnostici sempre più precisi. Quale ad esempio la PDD che aiuta a discernere meglio fra benignità e malignità di una lesione e a scoprire focolai di forme preneoplastiche (CIS) invisibili ad occhio nudo. Si tratta di una metodica poco invasiva, a cui sono candidati i pazienti sottoposti a un intervento chirurgico endoscopico. Mezz’ora prima dell’ingresso in sala operatoria, sfruttando il catetere di cui di norma il paziente è già portatore, viene inoculata nella vescica (che deve essere mantenuta piena) una sostanza cromofora di cui si impregnano le muscose». Una volta stimolata con un’illuminazione a luce blu, la sostanza emette una fluorescenza nello spettro del rosso che consente di discriminare, nell’organo vescicale, le cellule sane da quelle tumorali. «La sostanza», precisa il prof. Martorana, «sarà in grado di evidenziare sulla mucosa vescicale delle microalterazioni neoplastiche, anche infinitamente piccole, le quali sarebbero diversamente sfuggite all’attenzione del chirurgo. È dimostrato, in letteratura, che la PDD perfeziona la diagnosi, aumenta l’identificazione di neoplasie ad alto rischio in rapporto alla cistoscopia con luce bianca, finora utilizzata con maggior frequenza. Va detto però che la PDD consente solo il riconoscimento macroscopico di alcune lesioni, non fa diagnosi. Questa deve essere accertata da una biopsia eseguita sul pezzo di tessuto prelevato grazie alla PDD».

Per le sue qualità e potenzialità diagnostica, la PDD si qualifica pertanto come metodica indicata in caso di sospetto tumore ad alto grado, ossia con ricerca di cellule anomale nelle urine (citologia urinaria) positiva, di tumore non muscolo invasivo (quindi in fase iniziale) o multifocale, ma anche in presenza di sangue persistente nelle urine a fronte dell’assenza di cellule anomale nelle stesse, e in particolari forme di tumore (carcinoma localizzato, ossia in situ, e/o di alto grado in cui non è avvenuta l’asportazione della vescica). «Appena scoperto un tumore», conclude il prof. Mirone, «anche grazie a queste nuove metodiche diagnostiche, un banale intervento endoscopico, vale a dire non aprendo l’addome ma agendo attraverso l’uretra (trans-uretrale), può risolvere la gran parte di questa malattia in maniera definitiva, non invasiva, ma senza perdere in efficacia. Ovvero preservando la vescica senza tuttavia permettere la progressione di malattia».

Mammografia in 3D
Una mammografia in 3D, la tomosintesi mammaria, è in grado di aumentare del 30% la possibilità di diagnosi precoce del tumore al seno. Se ne parlato al convegno della società italiana di radiologia medica (Sirm), tenutosi a Firenze. La tomosintesi mammaria è una mammografia digitale ad alta definizione, che scompone la mammella in tante immagini, permettendo così di studiare nel dettaglio eventuali lesioni che resterebbero nascoste nell’immagine integrale. «La tomosintesi mammaria rappresenta il futuro della mammografia», ha spiegato Stefania Montemezzi, direttore della radiologia presso l’azienda ospedaliero universitaria integrata di Verona. «Se impiegato nello screening questo strumento diagnostico, utilizzato combinato con la mammografia digitale, aumenta del 30% la possibilità di diagnosi precoce. Inoltre», continua la nostra esperta «grazie alla studio della mammella attraverso l’acquisizione di multiple “fette”, consente di meglio caratterizzare le immagini di sommazione che possono essere la causa di richiami inutili». Un altro esame di nuova generazione, è la palpazione elettronica (elastosonografia), che fornisce informazioni riguardo all’elasticità dei tessuti e consente di evidenziare alterazioni patologiche.

Un test del sangue per diagnosticare il cancro
Presto per diagnosticare un tumore basterà un prelievo di sangue: è stata, infatti, ideata una tecnica sensibilissima per scovare minimi frammenti di Dna tumorale nel sangue del paziente. Chiamata “CAPP-Seq”, (acronimo per Cancer Personalized Profiling by deep Sequencing – profilo personalizzato del tumore attraverso un sequenziamento super dettagliato del Dna), la tecnica è sensibile al punto da scovare una molecola di DNA malato in un mare di 10.000 molecole di DNA sano, spiegano i ricercatori che l’hanno sviluppata presso la Stanford University School of Medicine. Il lavoro è presentato oggi sulla rivista Nature Medicine. Molti gruppi di ricerca lavorano all’ideazione di un test del sangue per fare diagnosi di cancro, specie dei tumori solidi come quello ai polmoni; tutti questi test si basano sul fatto che le cellule tumorali circolanti, morendo, liberano il proprio Dna malato (pieno di mutazioni) nel sangue. Ma serve una tecnologia sensibile per scovare il Dna tumorale in mezzo a tanto Dna sano libero nel sangue. La tecnologia giusta potrebbe essere CAPP-Seq, che va a cercare e a sequenziare in modo super-dettagliato le regioni del Dna in cui si annidano le mutazioni più frequenti in un certo tumore. Gli esperti lo hanno testato con successo su pazienti con cancro ai polmoni: prima hanno catalogato le 139 mutazioni più frequenti in questo tumore, mettendo a punto il test CAPP sulla base di esse. Poi lo hanno sperimentato su pazienti a diverso stadio di malattia e visto che il test riesce a riconoscere il 50% dei tumori in fase precoce e il 100% di quelli in fase più elevata di malattia. Inoltre è possibile stimare – sulla base della concentrazione di Dna tumorale misurata con il prelievo – il volume del tumore e quindi la prognosi della malattia.

Sarà possibile una diagnosi precoce del cancro del fegato
Il carcinoma epatocellulare, il principale tumore del fegato e la seconda causa di morte oncologica al mondo, lascia una “firma” nel sangue che potrebbe essere usata per la diagnosi precoce. Lo afferma uno studio dell’Institute of Molecular and Cell Biology di Singapore presentato all’International Liver Congress a Londra.
Attualmente questo tumore si cerca attraverso screening con gli ultrasuoni, ma l’efficacia varia dall’ 80% in Giappone al 15% in Gran Bretagna. I ricercatori hanno prima analizzato persone con epatite B cronica e cirrosi, il gruppo più a rischio per l’epatocarcinoma, trovando tre geni che variano la loro espressione. La “firma” è stata poi testata su 206 pazienti che avevano effettivamente il tumore, e l’analisi ha individuato l’epatocarcinoma con un’efficacia dell’ 82%, con la potenzialità di predirne anche l’andamento. «Una diagnosi tempestiva e accurata dell’epatocarcinoma è fondamentale perchè al momento la rimozione chirurgica è l’unica terapia, e gran parte dei pazienti viene diagnosticato tardi e muore entro un anno – ha spiegato Helen Reeves del comitato scientifico dell’associazione europea per gli studi sul fegato -. Quello di cui abbiamo bisogno urgente in Europa è un programma di screening coordinati»

Basta la saliva per diagnosticare il cancro del pancreas
Un semplice test della saliva potrebbe aiutare a identificare prima e meglio il tumore al pancreas, uno dei più aggressivi e che in Italia colpisce ogni anno oltre 10mila persone. Nella bocca di chi soffre di questa patologia, infatti, vi sono specifiche quantità di alcuni particolari batteri, che una volta identificati permettono una diagnosi precoce. È quanto emerge da uno studio della San Diego State University, negli Usa, presentato al meeting annuale dell’American Society for Microbiology. Il dottor Pedro Torres e il suo team hanno esaminato 131 pazienti, 63 donne e 68 uomini, che si erano rivolti al San Diego Moores Cancer Center: a 14 di loro è stato diagnosticato un cancro del pancreas, 13 avevano malattie pancreatiche, 22 soffrivano di altre forme di cancro e 10 erano sani. Nella bocca di coloro a cui era stato diagnosticato un cancro del pancreas gli studiosi hanno osservato livelli più alti del normale di due particolari batteri, Leptotrichia e Campylobacter, e livelli molto bassi di altri, come Streptococco, Treponema e Veillonella. «I risultati del nostro studio evidenziano la presenza di un particolare profilo microbico nei pazienti malati di cancro al pancreas», conclude Torres, «potremmo essere in grado di diagnosticare questa malattia semplicemente prelevando un campione di saliva del paziente e guardando la composizione batterica presente».

Conoscere i polimorfismi per prevenire il cancro della vescica
Prevenire e trattare nel miglior modo il cancro della vescica potrebbe risultare più facile grazie all’individuazione di una serie di polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) legati a questo tipo di tumore. Lo afferma uno studio pubblicato sul British Journal of Urology International coordinato da Margaret Karagas del Norris Cotton Cancer Center presso la Geisel School of Medicine di Lebanon, nel New Hampshire. Spiega la ricercatrice: «nel mondo occidentale il cancro della vescica è il quarto tumore più comune negli uomini, e l’ottavo nelle donne». In molti casi la prognosi è favorevole, ma il tasso di recidiva è piuttosto alto, supera infatti il 40%. Ciò comporta il ricorso frequente a pratiche di screening invasive e dolorose. «Esistono dei fattori predittivi di recidiva, come le dimensioni della neoplasia e le sue caratteristiche di invasività», riprende Karagas, ma la ricerca da lei firmata propone l’utilizzo degli SNPs per valutare il rischio di cancro alla vescica e delle sue recidive. I ricercatori hanno analizzato le varianti genotipiche di 563 pazienti affetti da carcinoma uroteliale, seguendoli per accertare le recidive e il tasso di sopravvivenza. Dai risultati è emerso che i pazienti con SNPs dell’aldeide deidrogenasi 2 (Aldh2) avevano un tempo inferiore di recidiva, mentre la sopravvivenza era maggiore fra i pazienti con eterozigosi di Xrcc4, una proteina che ripara i danni al Dna il cui acronimo sta per X-ray repair cross-complementing protein 4. Il tempo di recidiva risultava ridotto anche in presenza di una variante allelica di Vcam1, una proteina di adesione cellulare. «I nostri dati suggeriscono interessanti associazioni tra SNPs e recidive di cancro vescicale, che meritano ulteriori studi per identificare sottogruppi di casi pazienti ad alto rischio di recidiva e progressione del tumore da sottoporre a sorveglianza intensiva e regimi terapeutici mirati».

Per trattare il cancro alla vescica la chirurgia da sola non basta
Intervenire chirurgicamente tramite cistectomia in caso di cancro alla vescica non è sufficiente per scongiurare il decesso. Per migliorare le prospettive di sopravvivenza è necessario associare alla chirurgia anche un ciclo di chemioterapia perioperatoria. Ad affermarlo è uno studio del Queen’s University Cancer Research Institute di Kingston, in Canada, firmato dal dott. Christopher Booth, che spiega sulle pagine di Cancer: «il cancro vescicale muscolo-invasivo può essere controllato localmente dalla cistectomia o dalla radioterapia, ma circa la metà dei pazienti muore con metastasi a distanza». In tal senso, la chemioterapia adiuvante e quella neoadiuvante sembrano aiutare. La prima viene somministrata prima della cistectomia per ridurre il rischio di recidiva, la seconda prima dello stesso intervento allo scopo di migliorarne i risultati e ridurre così le dimensioni del tumore. Gli studi sulla chemio neoadiuvante sono però contrastanti: «quando una cura è controversa, gli studi di popolazione possono essere utili per valutarne l’efficacia». Insieme ai suoi colleghi, il dott. Booth ha organizzato uno studio di coorte per verificare l’efficacia dei due tipi di chemioterapia in caso di carcinoma della vescica. I ricercatori hanno consultato l’Ontario Cancer Registry identificando i pazienti affetti dalla patologia e trattati con cistectomia fra il 1994 e il 2008. I dati ricavati sono stati poi incrociati con quelli relativi all’utilizzo della chemio adiuvante e neoadiuvante nello stesso periodo. I 2.044 partecipanti allo studio sono stati tutti sottoposti a cistectomia per un cancro vescicale muscolo-invasivo. La chemioterapia neoadiuvante è stata utilizzata nel 4% dei casi, mentre quella adiuvante è passata dal 16 al 22% dei casi nel corso degli anni. Per quanto riguarda la sopravvivenza, quella a cinque anni e quella cancro-specifica si sono attestate al 29 e al 33% rispettivamente. I risultati migliori li hanno fatti registrare i pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante. «Il nostro studio dimostra lo scarso utilizzo globale della chemioterapia perioperatoria, specie quella neoadiuvante, nel cancro vescicale nonostante i suoi potenziali benefici. E ciò rende necessario comprendere meglio i possibili ostacoli alla diffusione di questa terapia», conclude Booth.

Radiofarmaci e tumori
Oltre l’ 80% dei pazienti che ha risposto al trattamento mirato non invasivo che permette di irradiare selettivamente specifici tessuti bersaglio quali i tumori neuroendocrini ed altri tumori tra cui anche i tumori cerebrali ha ottenuto un periodo libero da progressione di malattia di oltre tre anni. È quanto emerge da uno studio dell’Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) IRCCS di Meldola presentato alla III conferenza internazionale sulla Ricerca Traslazionale in Oncologia. Attualmente in Italia ed in Europa esistono pochi Centri in grado di effettuare questo tipo di terapie mirate. Tra questi IRST è uno dei punti di riferimento a livello internazionale che attira pazienti anche dagli USA dove (la PRRT è disponibile in protocolli sperimentali da circa una anno). «Il nostro Centro», spiega Giovanni Paganelli direttore Medicina Nucleare e Terapia Radiometabolica, «arruola e cura oltre 100 pazienti all’anno da oltre 6 anni ed ha una delle maggiori casistiche internazionali nell’ambito dei tumori neuroendocrini». Non solo, continua, «tutti questi pazienti avevano già eseguito i trattamenti standard che avevano dato come miglior risultato una remissione non superiore agli 11 mesi nel 60% dei casi». Fiore all’occhiello della struttura la radio-farmacia centralizzata con cui vengono creati le terapie radianti “su misura”. Secondo gli esperti, sulla base di queste nuove acquisizioni sarà possibile disegnare protocolli di terapia mirata e personalizzata utilizzando sia dosi minime di radiazioni che un minor numero di esami nel corso del follow-up.

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