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Dall'epatite in poi rischio?

Mariagrazia Villa, N. 10 ottobre 1999

Non solo uomo avvisato, anche paziente non terrorizzato, è "mezzo salvato". Il rischio di contrarre il virus dell'epatite C (Hcv) e di cronicizzare la malattia e, in seguito, sviluppare una cirrosi epatica e, successivamente, un epatocarcinoma, senz'alcun dubbio esiste, ma fare dell'allarmismo, affermando l'ineluttabilità del tutto, è davvero fuori luogo.
"Anzitutto, abbiamo oggi dei presidi terapeutici che hanno aumentato notevolmente l'efficacia della terapia per l'epatite C, rendendo possibile la guarigione: di conseguenza, controllando meglio la malattia di base, si pensa e si spera che tutte le complicanze tardive potranno drasticamente diminuire; in secondo luogo, Hcv tende a mutare il suo corredo genetico con estrema frequenza, per cui l'individuo è in realtà infettato da una popolazione di virus differenti, che possono determinare malattie epatiche di gravità ed evolutività differente", spiega il dottor Carlo Ferrari, responsabile del Laboratorio di Immunologia Virale presso la Divisione Malattie Infettive dell'Azienda Ospedaliera di Parma (per informazioni: tel. 0521/991270, dott.ssa Maria Antonietta Valli) e, al momento attuale, facente funzione di direttore della Divisione stessa. "Inoltre, il fatto di avere degli anticorpi contro il virus C, non di necessità significa che la persona abbia una malattia di fegato e, in particolare, cronica: potrebbero essere espressione di un'infezione pregressa totalmente risolta, od indicare una situazione di portatore cronico di virus, praticamente sano".
Parole, queste, da tenere nel debito conto, visto che provengono da un vero e proprio esperto di malattie epatiche: ricercatore internazionalmente noto (da oltre dieci anni, è Professore Associato presso il Dipartimento di Medicina Sperimentale e Molecolare dello Scripps Research Institute di La Jolla in California), il dottor Ferrari segue una decina di progetti di ricerca e studi clinici, sia in Italia che all'estero, riveste importanti incarichi scientifici in istituzioni pubbliche (ad esempio, è consulente per la Comunità Europea nel settore delle epatiti virali), è curatore della prestigiosa rivista americana "Hepatology" e conta un numero di pubblicazioni davvero consistente.
Le epatiti
Ma procediamo con ordine. L'epatite di tipo virale, infiammazione acuta del fegato che oggi conta virus fino alla lettera G (l'agente eziologico F è stato tolto perché si è rivelato un bluff), è caratterizzata da una distruzione delle cellule epatiche, dovuta sia all'azione diretta del virus che alla risposta immunitaria dell'organismo. Le forme più frequenti dell'infezione sono quelle determinate dai virus A, B e C: rispettivamente oltre 3.000, 1.500 e 1.000 nuovi casi l'anno. Il primo tipo di epatite si trasmette per via oro-fecale (a rischio soprattutto i frutti di mare consumati crudi), le seconde per via parenterale, ossia attraverso il sangue (trasfusioni, aghi infetti) e i rapporti sessuali.
Ma, mentre l'epatite da Hav non dà luogo a cronicizzazione ed è quasi sempre una forma benigna e quella da Hbv si può prevenire con la vaccinazione (obbligatoria dal 1991 per i neonati e i dodicenni), la C, che tende a cronicizzare nella metà dei casi e per la quale non esiste ancora alcun vaccino, è indubbiamente quella da tenere più d'occhio. Anche perché si tratta di una patologia con implicazioni socio-sanitarie molto forti. "Vi è una percentuale d'infezione da virus C elevatissima nella nostra popolazione: si pensa che circa tre italiani su cento siano stati infettati".
Secondo le casistiche mondiali, su 100 mila soggetti, solo il 5% sviluppa l'infezione in modo clinicamente manifesto, perché il rimanente 95% non ha sintomi evidenti, dato che l'Hcv o non causa alcuna sintomatologia, o determina sintomi estremamente blandi, per cui la persona non si rende conto di avere un'infezione acuta e la scopre, solo quando questa è già cronica. Di questi soggetti che vengono a contatto con il virus, il 25-50% sviluppa una malattia cronica, che può essere rappresentata o da un'epatite cronica attiva, una forma con un notevole grado di infiammazione che si localizza soprattutto in alcune zone del fegato, o da un'epatite cronica persistente lobulare, in cui l'infiammazione tende a localizzarsi prevalentemente all'interno del parenchima, ossia il tessuto epatico. Di questi soggetti con epatite C cronica, circa il 50% sviluppa, nel tempo, una cirrosi e, in seguito, il 10% di questi cirrotici può sviluppare un epatocarcinoma.
La cura precoce
Se è vero che "la cura precoce dell'epatite C è la miglior prevenzione possibile per il cancro epatico", è altrettanto vero che non bisogna spaventarsi, perché "è molto importante il fattore tempo: secondo recenti studi prospettici eseguiti su casi di epatite C post-trasfusionale, dall'evento infettante allo sviluppo di epatite C cronica passano solitamente 10 anni; dopodiché, prima che si sviluppi una cirrosi, ne passano altri 10; e ne occorrono ancora altri 10 perché si sviluppi un epatocarcinoma".
Per quanto riguarda la cura di quest'infezione, per quei pochi pazienti con epatite C acuta sintomatici, "si è ormai orientati, a livello internazionale, a trattarli precocemente con interferone, nei primi sei mesi di malattia, e gli studi mostrano che quasi il 100% dei soggetti trattati guarisce". Ma, come abbiamo visto, la stragrande maggioranza delle persone con epatite C acuta è senza manifestazioni cliniche e gli infettati possono esordire nel tempo come cronici. Bene, ci sono buone notizie anche per loro: "se fino a qualche tempo fa era disponibile solo l'interferone, che dava dei risultati a lungo termine, ossia la guarigione, solo nel 15-25% dei casi trattati, adesso stanno entrando in commercio nuovi farmaci che, oltre ad inibire la replicazione del virus, possono anche stimolare il sistema immunitario; tra questi il più importante è sicuramente la ribavirina, che permette di raddoppiare, in alcuni casi perfino triplicare, l'efficacia terapeutica dell'interferone".
Ma l'epatite da Hcv, in misura di molto superiore a quella da Hbv, può condurre allo sviluppo di una patologia che non va assolutamente sottovalutata: la cirrosi epatica, un sovvertimento strutturale del fegato, in cui la normale impalcatura dell'organo, sulla quale si appoggiano e rigenerano in continuazione gli epatociti, viene completamente alterata, "così che il parenchima va incontro ad una rigenerazione di tipo nodulare".
I sintomi della cirrosi, malattia che secondo un recente studio, "riguarda più dell'1% della popolazione, quindi attorno ai 500, 600 mila casi in Italia", sono assolutamente aspecifici: "allo stadio iniziale, il paziente cirrotico ha problemi di dispepsia, astenia e perdita dell'appetito; in fase più avanzata, compaiono ittero, emorragie digestive, encefalopatia e sindrome da ritenzione idroelettrolitica". Queste complicanze, però, possono paradossalmente rivelarsi molto utili per una diagnosi tempestiva dell'epatocarcinoma, neoplasia che porta a morte 11 mila italiani ogni anno, più del doppio di trent'anni fa.
Un tumore al fegato, infatti, si manifesta, dando normalmente "gli stessi sintomi di quella che è la patologia che quasi sempre, in circa il 90% dei casi, lo precede, ossia la cirrosi". Per fortuna, anche se la sintomatologia è aspecifica, vi sono a disposizione indagini biochimiche di laboratorio (quale il dosaggio dell'alfafetoproteina), e soprattutto l'ecografia addominale: "rispetto al passato, le attuali tecniche ecografiche permettono di identificare precocemente noduli singoli o multipli, che orientano verso la diagnosi di epatocarcinoma". Quindi, la buona notizia è che, per questa neoplasia, la diagnosi può essere precoce (il cancro epatico risulta in aumento, "forse anche perché riusciamo a diagnosticarlo prima e molto meglio che in passato").
In 7 casi su 10 di epatocarcinoma, preesiste un'infezione da virus C, ma esistono anche "altri fattori di rischio: il virus dell'epatite B e l'alcol, anche se sopravvalutato fino ad oggi, perché si è in realtà scoperto che, pur essendo indubbiamente tossico per il fegato, il più delle volte si associa alla presenza di virus epatitici".
Il gold standard nella cura dell'epatocarcinoma è, ancora oggi, "la resezione epatica, ossia l'intervento chirurgico di asportazione di quel segmento del fegato che contiene il tumore, avendo l'accortezza di asportare il nodulo, che di solito forma dei micronoduli satelliti, con un margine di resezione superiore ad 1 cm", spiega il dottor Guido Pelosi, responsabile della Sezione di Diagnostica e Terapia Strumentale della Divisione Malattie Infettive dell'Azienda Ospedaliera di Parma e da anni impegnato nello sviluppo di terapie strumentali innovative nel settore delle malattie epatiche.
La resezione, però, anche se radicale e risolutiva, è limitata da tre fattori. Anzitutto, il fatto che, "a volte, l'epatocarcinoma non sia aggredibile chirurgicamente, perché il fegato cirrotico del paziente è troppo compromesso e non è in grado di affrontare l'ablazione di una parte dell'organo"; secondariamente, "la posizione del nodulo, a volte troppo profondo e all'interno dell'organo"; infine, "le elevate dimensioni delle lesioni e il fatto che siano multiple". Purtroppo l'epatocarcinoma, "anche se metastatizza a distanza molto raramente, è per definizione una malattia multifocale: anche quando c'è un solo nodulo, è molto probabile che siano già presenti dei micronoduli in altri distretti che, prima o poi, di solito dai sei mesi ad un anno, daranno luogo a recidive locali intraepatiche". Pertanto, "la resezione è applicabile in una percentuale di casi del 20-30% e comporta una sopravvivenza media, a cinque anni, attorno al 50-60%".
L'altro intervento chirurgico che può risolvere l'epatocarcinoma è il trapianto di fegato. Anche qui, però, esistono dei limiti di applicabilità. Non solo "ci si scontra con una realtà molto drammatica, che è l'assoluta carenza di organi nel nostro paese", ma "si tende a preferire il trapianto di un fegato cirrotico, piuttosto che di un fegato con epatocarcinoma in cirrosi". Infatti, "quando le lesioni tumorali sono vicine all'albero vascolare, possono determinarsi microembolizzazioni neoplastiche, che vanno in circolo e possono successivamente aggredire il fegato trapiantato". Ora, non è che si escluda l'epatocarcinoma dal trapianto di fegato, ma ci si danno delle regole. Val la pena trapiantare, "se il tumore non supera certe dimensioni e non è esteso ad entrambi i lobi del fegato: al massimo tre lesioni con un diametro inferiore ai 3 cm ciascuna e che non infiltrino i vasi". Per quel 70-80% di pazienti, invece, a cui non è possibile proporre l'intervento resettivo o di trapianto, si applicano oggi, nei casi in cui sia possibile, "le terapie ablative locali, ossia tecniche che consentono di distruggere il tumore in loco".
La prima di queste tecniche è stata introdotta negli anni Ottanta ed è quella dell'alcolizzazione percutanea delle lesioni epatiche: "iniettando, sotto guida ecografica, una sostanza come l'alcol al 95%, che determina una necrosi chimica dei tessuti, si riesce a distruggere i noduli dell'epatocarcinoma". La sopravvivenza media dei pazienti trattati in questo modo "si avvicina a quella della chirurgia resettiva, intorno al 50% a cinque anni". Questa tecnica viene tuttora applicata, "è poco costosa, facile, ripetibile, sicura, ma di certo più adatta a noduli di piccole dimensioni, che ancora non abbiano micronoduli satelliti".
Contestualmente a quest'intervento, in Giappone (dove esiste un'altissima incidenza di tumori epatici) è stata ideata la tecnica della chemioembolizzazione per via arteriosa: "attraverso la femorale si introduce un catetere che arriva all'arteria che nutre il nodulo, e si inietta il chemioterapico a livello locale, con una sostanza chiamata Lipiodol, così che il chemioterapico permanga negli epatociti in modo elettivo". Alla fine dell'operazione, "viene indotta un'embolizzazione dell'arteria che nutre il nodulo, determinando una necrosi a valle e, quindi, una distruzione del tumore". Questa tecnica, discussa e criticata per anni, adesso è di molto migliorata e si parla di chemioembolizzazione superselettiva: "con cateteri sottilissimi si arriva all'arteriola afferente e si determina una necrosi più localizzata". Quest'intervento, in mani esperte, "sembra garantire una risposta che si avvicina al 40-50%, paragonabile all'efficacia dell'alcolizzazione".
Infine, esistono altre due tecniche di terapia ablativa locale, che sono il laser, per quanto poco diffuso per l'alto costo dell'impianto, e la termoablazione per radiofrequenza. Con questa tecnica, "si pone sul nodulo la punta di un ago, collegato ad un generatore di radiofrequenza, che induce, utilizzando elevate temperature - 90°C -, la necrosi del tumore". Tale metodica "consente, rispetto all'alcolizzazione, una necrosi più ampia e può essere utilizzata per lesioni anche di 3-4 cm, e tutto può essere eseguito in una sola seduta". La chemioterapia per via generale, invece, ampiamente utilizzata per altre neoplasie, "non ha fornito finora alcun risultato incoraggiante per l'epatocarcinoma: qualcuno si ostina a provare nuovi farmaci, ma gli effetti collaterali sono pesanti, anche perché il paziente con epatocarcinoma ha anche, il più delle volte, una cirrosi".
Il futuro
E quali saranno le strategie terapeutiche del futuro? "Il problema è quello di affrontare la spada di Damocle della multifocalità: se potessimo attivare il sistema immunitario in modo da permettere il riconoscimento e la distruzione di cellule tumorali già presenti all'interno del tessuto epatico, o addirittura al di fuori di esso, ma non ancora identificabili con le metodiche diagnostiche disponibili, avremmo sicuramente fatto un passo avanti", conclude il dottor Ferrari. "Gli antigeni tumorali, però, vengono riconosciuti con minor efficienza dal sistema immune rispetto ad altri antigeni, come quelli dei microrganismi esogeni, per cui gli sforzi che si vanno facendo con terapie geniche, o immunoterapie, sono volti a creare proprio situazioni ottimali perché il sistema immune possa riconoscere il tumore ed eliminarlo"

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