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Il tumore midollare della tiroide

Vera Lanza, N. 12 dicembre 2013

Anche in Italia arriva la prima terapia per il tumore midollare della tiroide. Per combattere questa forma tumorale molto rara che colpisce ogni anno circa 200 italiani e 2.400 persone in tutta Europa, sarà disponibile il Vandetanib, un farmaco presentato alla stampa recentemente a Milano. Si tratta della prima molecola in grado di bloccare la proliferazione delle cellule tumorali di questo carcinoma. Una novità importantissima se si pensa che fino a oggi l’unica soluzione era l’asportazione chirurgica dell’intera ghiandola tiroidea. Secondo gli esperti, intervenuti alla presentazione del farmaco, con l’arrivo nel nostro Paese del Vandetanib “si apre una nuova era”. In occasione di questo incontro è stato anche presentato il Manifesto del Tumore Midollare della Tiroide, promosso da AstraZeneca e dall’Osservatorio Malattie Rare. Alcuni dei 10 punti che contiene sono: riconoscere il tumore midollare della tiroide come una malattia rara; istituire un registro nazionale e una rete di centri di riferimento; rendere i pazienti più informati e consapevoli, diffondendo il messaggio positivo che il carcinoma midollare della tiroide non è più un tumore invincibile. Rossella Elisei, professore associato del Dipartimento di Endocrinologia dell’Università di Pisa, una degli esperti intervenuti alla presentazione sottolinea che «fino a ieri l’unica soluzione contro il carcinoma midollare della tiroide era l’asportazione della lesione cancerosa e dell’intera ghiandola tiroidea». «Ma per le diagnosi tardive» – aggiunge – «in caso di malattia in fase avanzata o metastatica, non avevamo a disposizione cure valide, anche perché chemio e radioterapia hanno dimostrato di essere inefficaci. Oggi però esiste una terapia innovativa: Vandetanib si è dimostrato efficace nel ridurre la velocità di crescita e addirittura nel bloccare le cellule tumorali». E altra cosa da non sottovalutare, come osserva Elisei, è che « la terapia con Vandetanib richiede l’assunzione di una compressa al giorno, non implica ospedalizzazione e può essere seguita direttamente da casa. La nuova terapia stabilizza la malattia e permette di avere uno stile di vita soddisfacente, trasformando di fatto un tumore in una malattia cronica ». I passi avanti della ricerca medica e farmacologica sono stati abbastanza veloci: tre generazioni sono state sufficienti per cambiare la storia naturale di un tumore raro, che fino a pochi anni fa aveva ben poche possibilità di cura. «È emblematica – racconta Sebastiano Filetti, professore di Medicina Interna, Università Sapienza di Roma – la storia famigliare di un noto jazzista italiano, che ha ereditato dalla madre il tumore midollare della tiroide, che in 1 caso su 4 si trasmette geneticamente. La mamma del musicista non ha risposto alla chemioterapia, che era l’unica terapia disponibile, ed è scomparsa in giovane età. Il jazzista, invece, è stato inserito in un trial sperimentale con Vandetanib: in pochi mesi la nuova terapia gli ha permesso di controllare la malattia e migliorare la qualità di vita, trasformando una patologia oncologica in una malattia cronica. Infine, le sempre maggiori conoscenze scientifiche hanno permesso di monitorare la figlia del jazzista sin dalla nascita, di scoprire tempestivamente la stessa mutazione genetica e di asportarle chirurgicamente la tiroide prima della manifestazione della stessa malattia. In sintesi, il progresso scientifico nell’arco di pochi decenni, ha permesso di controllare una patologia prima letale e di arrivare in certi casi a prevenirla».

Far conoscere meglio la malattia e migliorare il sistema di presa in carico dei pazienti sono i principali obiettivi del Manifesto del Tumore Midollare della Tiroide promosso da AstraZeneca e dall’Osservatorio Malattie Rare. I 10 punti per conoscere e riconoscere una malattia rara sono stati già sottoscritti da alcuni dei massimi esperti italiani, tra cui i professori appena citati Rossella Elisei, Sebastiano Filetti e Lisa Licitra. Quest’ultima, che è Direttore Struttura Semplice Oncologia Medica dei tumori testa-collo, Fondazione Istituto Nazionale di Milano, ha spiegato che «il carcinoma midollare della tiroide è una neoplasia rara, che rappresenta il 5% dei tumori tiroidei, dai quali si distingue per la sua particolare aggressività e con i quali non va confuso. Le cellule colpite sono tiroidee solo per localizzazione: si tratta in realtà di cellule parafollicolari di origine neuroendocrina e quindi diverse da quelle follicolari. Inoltre, a differenza degli altri tumori tiroidei, che colpiscono 4 volte di più le donne rispetto agli uomini, per il carcinoma midollare non si registrano differenze di genere. Chi è affetto dal carcinoma midollare della tiroide vive le medesime difficoltà dei pazienti con malattie rare: pochi centri sanno trattarli adeguatamente e le terapie sono poche o inesistenti. Ecco perché il tumore midollare della tiroide è di fatto una malattia rara oncologica».
Questo importante farmaco, dunque è adesso disponibile anche in Italia. È il primo farmaco approvato per il trattamento del carcinoma midollare della tiroide aggressivo e sintomatico, localmente avanzato o metastatico, chirurgicamente non asportabile. Vandetanib è un inibitore della tirosin-chinasi che sfrutta 2 diversi meccanismi d’azione: da una parte, attraverso l’inibizione del recettore del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR), blocca la crescita dei vasi che portano sangue al tumore e dall’altra, con il blocco dei recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR) e RET, riduce la crescita e la sopravvivenza tumorale. Lo studio clinico di fase III ZETA – condotto su 331 pazienti, il 20% dei quali arruolati in Italia – ha dimostrato che Vandetanib permette una riduzione del 54% del rischio di progressione di malattia rispetto al placebo. La terapia con Vandetanib richiede l’assunzione di una compressa al giorno, non implica ospedalizzazione e può essere eseguita direttamente da casa. «Vandetanib, frutto della ricerca di AstraZeneca, è il primo farmaco ad oggi specificamente studiato per il trattamento del carcinoma midollare della tiroide in stadio avanzato – conclude Nicola Braggio, Presidente di AstraZeneca Italia – ed è il primo vero progresso terapeutico degli ultimi 20 anni per questa rara forma di tumore. Il trattamento con Vandetanib rappresenta quindi un’importante speranza per i pazienti affetti da questa rara patologia che, fino a ieri, era priva di terapie efficaci. È un risultato che riteniamo importante per i pazienti, la comunità scientifica, le istituzioni e per la nostra stessa azienda, impegnata da sempre nella ricerca di soluzioni di alto valore scientifico anche per alcune delle malattie più rare al mondo».

Scheda farmaco: Vandetanib è il primo farmaco approvato per il trattamento del carcinoma midollare della tiroide aggressivo e sintomatico localmente avanzato o metastatico
Vandetanib è un inibitore della tirosin-chinasi indicato per il trattamento del Carcinoma Midollare della Tiroide sintomatico e aggressivo nei pazienti con tumore non asportabile chirurgicamente (non operabile) avanzato a livello locale o metastatico. Il farmaco ha ricevuto l’approvazione EMEA nel febbraio 2012 e l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) nel giugno 2013.
In quanto “inibitore della proteina tirosin-chinasi”, Vandetanib blocca l’attività enzimatica dei residui tirosin-chinasi di certi recettori (come recettori di VEGF, EGF e RET) presenti sulla superficie delle cellule tumorali: qui attivano diversi processi tra cui la divisione cellulare e la formazione di nuovi vasi sanguigni che “nutrono” il tumore. Bloccando l’attività dei recettori di VEGF il farmaco riduce l’apporto di sangue alle cellule tumorali, rallentando la crescita del cancro. Attraverso il blocco dell’attività dei recettori di EGF, le cellule tumorali non ricevono più i messaggi necessari alla loro crescita, proliferazione e sopravvivenza.
I dati clinici dimostrano che i pazienti traggono beneficio dal trattamento con Vandetanib indipendentemente dalla mutazione di RET.
La terapia con Vandetanib richiede l’assunzione di una compressa al giorno, non implica ospedalizzazione e può essere seguita direttamente da casa. Ciò comporta un netto miglioramento della qualità di vita dei pazienti.
Vandetanib sfrutta due diversi meccanismi d’azione: da una parte, attraverso l’inibizione del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), blocca la crescita dei vasi che portano sangue al tumore e dall’altra, con il blocco dei recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR) e RET, riduce la crescita e la sopravvivenza tumorale.
L’approvazione di Vandetanib si basa sui risultati dello studio ZETA, uno studio in doppio cieco di fase III in cui 331 pazienti con carcinoma midollare di stadio avanzato, non-asportabile chirurgicamente o metastatico, sono stati assegnati in maniera causale a ricevere Vandetanib a una dose di 300 mg (n=231) oppure placebo (n=100).
Nello studio i pazienti randomizzati con Vandetanib hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto ai pazienti assegnati al placebo (hazard ratio, HR = 0,46). L’analisi preliminare della sopravvivenza globale (OS) non ha mostrato alcuna differenza significativa tra i 2 bracci di trattamento. Gli effetti collaterali osservati con maggiore frequenza sono stati diarrea, rash cutaneo, cefalea, acne, ipertensione, affaticamento, perdita di appetito. Tuttavia, la disponibilità di 2 diversi dosaggi del farmaco (300 mg e 100 mg) permette di ridurre la dose giornaliera a 200 mg (due compresse da 100 mg) e fino a 100 mg in modo da limitare gli effetti collaterali.

Cifre
Il carcinoma midollare della tiroide (CMT) è uno dei tumori tiroidei meno diffusi, di cui rappresenta il 5% dei casi. Colpisce circa 200 italiani ogni anno e 2.400 persone in Europa. Si tratta quindi di un tumore che può essere definito raro e che si manifesta frequentemente in età giovanile.

Il carcinoma midollare della tiroide
Il carcinoma midollare della tiroide, CMT, origina dalle cellule C della tiroide che secernono calcitonina, un ormone coinvolto nel mantenimento delle concentrazioni di calcio nel sangue entro i valori fisiologici. In caso di proliferazione tumorale la calcitonina viene prodotta in eccesso, alterando questo equilibrio. Dal punto di vista epidemiologico esistono due forme di carcinoma midollare della tiroide: la forma sporadica (75%) e la forma familiare (25%) con differenti risvolti diagnostico-terapeutici. I casi di CMT nella forma famigliare sono di natura genetica e sono provocati da una mutazione del proto-oncogene RET. Questa forma presenta maggiori probabilità di diagnosi e trattamento precoce. Il CMT sporadico è generalmente diagnosticato in pazienti più anziani che al momento della diagnosi iniziale presentano uno stadio più avanzato del carcinoma rispetto ai pazienti con anamnesi familiare.
Il carcinoma midollare della tiroide non va confuso con gli altri tumori tiroidei. Le cellule colpite sono tiroidee solo per localizzazione. Inoltre, a differenza degli altri tumori tiroidei (quello papillare e quello follicolare), che colpiscono 4 volte di più le donne rispetto agli uomini, per il carcinoma midollare non si registrano differenze di genere. Il carcinoma midollare della tiroide si manifesta come un nodulo tiroideo, almeno nella fase iniziale. Nello stadio più avanzato è generalmente accompagnato da una serie di sintomatologie, come dei flush al volto o da una sindrome intestinale di tipo diarroico. Può essere diagnosticato mediante l’analisi citologica di materiale aspirato dal nodulo tiroideo, ma anche attraverso la misurazione di un marcatore sierico, la calcitonina, che è specifico di questa malattia. Se il marcatore è consistente la probabilità che il paziente sia affetto da questa neoplasia è molto elevata. In casi con valori sierici di calcitonina elevati, ma non particolarmente significativi, è conveniente approfondire le indagini (ad esempio, mediante il dosaggio della calcitonina stessa nel liquido di lavaggio dell’ago utilizzato per la citologia e chiedendo al citologo di eseguire una immunocitochimica per calcitonina).
Quanto alla prevenzione nelle forme famigliari si può fare prevenzione innanzitutto con l’analisi genetica dell’oncogene RET. I bambini portatori della mutazione possono essere monitorati ed eventualmente operati con l’asportazione totale, profilattica, della tiroide prima che la malattia si manifesti. Nei casi più gravi, l’asportazione va fatta entro il primo anno di età, mentre per quelli meno aggressivi entro i 5 anni. In caso di mutazioni genetiche poco aggressive l’asportazione può essere rimandata oltre i vent’anni.

Sintomi e diagnosi
I tumori tiroidei possono rimanere asintomatici a lungo, ritardando la diagnosi e l’avvio delle terapie adeguate per arrestare la malattia. La presenza di un nodulo nella parte anteriore del collo, in corrispondenza della tiroide, può essere un segnale di allarme ma spesso queste formazioni sono di piccole dimensioni, soprattutto agli stadi iniziali, e difficilmente riconoscibili alla palpazione. Esistono sintomi aspecifici che possono sollevare il sospetto di tumore tiroideo, come gonfiore in prossimità della gola, un cambiamento di voce improvviso o raucedine, mal di gola, tosse, difficoltà di deglutizione e respiratorie. Nella forma più avanzata il CMT è spesso accompagnato da una serie di sintomatologie, come flush al volto o sindrome intestinale di tipo diarroico. L’esame del sangue è il principale strumento per sospettare il carcinoma midollare della tiroide, attraverso il dosaggio della calcitonina. Nella maggior parte dei casi il tumore si manifesta in forma sporadica, senza una specifica causa di insorgenza. Nel 25% dei casi, invece, è di tipo famigliare e si trasmette con una modalità di tipo dominante. La scoperta della mutazione del gene Ret ha permesso di riconoscere precocemente il carcinoma midollare ereditario, attraverso l’analisi genetica e di individuare, in presenza di storia famigliare, chi è più a rischio di sviluppare il tumore. In caso di ritardo diagnostico e intervento non tempestivo questo tipo di tumore può metastatizzare ai linfonodi paratracheali e cervicali, può diffondersi per via ematogena al fegato, al polmone e alle ossa negli stadi avanzati della malattia.

La terapia
L’asportazione completa della tiroide è ancora la strategia di prima linea in caso di tumore midollare. È consigliata anche la rimozione chirurgica preventiva, qualora il paziente abbia un alto rischio di sviluppare il carcinoma per la presenza della mutazione nel gene Ret. Quando il tumore è particolarmente aggressivo o è già in fase avanzata, è necessario intervenire con farmaci capaci di inibire sia la neoangiogenesi che la proliferazione tumorale. La prima molecola a essere stata specificamente studiata per il trattamento di questa rara forma di tumore tiroideo è Vandetanib, unica in grado di ridurre la velocità di crescita e addirittura a bloccare le cellule tumorali.

Il carcinoma della tiroide
Il carcinoma della tiroide colpisce circa 48mila persone ogni anno in Europa. Esistono quattro tipi di carcinoma tiroideo: i tipi papillare e follicolare sono i più comuni, mentre i tipi anaplastico e midollare sono meno frequenti. Il 5% dei carcinomi tiroidei sono midollari. Il carcinoma midollare tiroideo (CMT) differisce dai tipi papillare e follicolare in quanto non origina dalle stesse cellule della tiroide, bensì dalle “cellule C ” specializzate che si trovano tra le cellule della tiroide. Tali cellule C sono presenti soprattutto nella parte superiore e centrale della tiroide e producono una sostanza detta calcitonina, che può essere impiegata come marker della progressione del CMT.

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