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Un nuovo trattamento per il tumore differenziato della tiroide

Minnie Luongo, N. 11 novembre 2013

Negli ultimi anni il tumore della tiroide è diventato quello con la più alta velocità d’incremento dell’incidenza nel mondo, ed è il sesto tipo di tumore per frequenza nelle donne. Ogni anno sono diagnosticati più di 213.000 nuovi casi di tumore della tiroide e, purtroppo, le stime parlano di circa 35.000 decessi, ogni anno nel mondo, per questa patologia.

Il carcinoma tiroideo differenziato
In questi casi il cancro è quasi sempre asintomatico. Solo nelle forme più avanzate o nelle forme indifferenziate vi possono essere segni clinici di compressione o infiltrazione, chiaramente sospetti per tumore, come la difficoltà a parlare (disfonia), a deglutire (disfagia) o a respirare (dispnea). Il carcinoma papillare della tiroide presenta metastasi linfonodali con localizzazione limitata, spesso per lungo tempo, ai soli linfonodi del collo; solo successivamente il tumore metastatizza fuori dal collo. Oltre ad essere il più frequente, fortunatamente, il carcinoma papillifero è anche quello con prognosi migliore, soprattutto se al momento della diagnosi non sono presenti metastasi.
Il carcinoma follicolare, invece, dà metastasi prevalentemente per via ematica con localizzazione al polmoni, alle ossa e al cervello. Compare più frequentemente come un nodulo solitario e presenta spesso dimensioni maggiori rispetto al carcinoma papillare. Il carcinoma indifferenziato o anaplastico ha una consistenza dura, con rapido accrescimento ed invasione delle strutture contigue, e determina sintomi (disfagia, dispnea, disfonia) che peggiorano rapidamente. Il carcinoma midollare, infine, si diffonde sia per via linfatica sia ematica, dando metastasi a distanza ai polmoni, alle ossa e al fegato. In genere si presenta come un nodulo singolo, ma, in presenza di metastasi diffuse, si può manifestare anche con diarrea, crisi vasomotorie o sindrome di Cushing.

I vari tipi di cancro della tiroide
Entriamo nello specifico: i tumori della tiroide di tipo papillare, follicolare, a cellule di Hürthle e scarsamente differenziati sono classificati come “differenziati” e rappresentano il 94% dei tumori della tiroide. Mentre la maggior parte dei tumori tiroidei differenziati è trattabile mediante resezione chirurgica e/o impiego di radio-iodio (RAI), i tumori della tiroide differenziati refrattari al radio-iodio sono più difficili da trattare e sono associati a tassi di sopravvivenza più bassi.
Finora non erano disponibili terapie approvate specifiche per il tumore differenziato della tiroide refrattario al radioiodio. È dell’ultima ora la buona notizia, resa nota a Berlino lo scorso mese di agosto – congiuntamente da Bayer HealthCare e Onyx Pharmaceuticals – che la Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti ha accordato la revisione prioritaria alla Supplemental New Drug Application (sNDA) presentata per Nexavar in compresse (sorafenib), per il trattamento del tumore differenziato della tiroide. «Siamo molto lieti che la FDA abbia concesso la revisione prioritaria, poiché questo supporta il nostro continuo impegno per rendere disponibili più opzioni terapeutiche per i pazienti malati di cancro, che al momento non hanno a disposizione opzioni di trattamento, oppure hanno soltanto opzioni terapeutiche limitate» commenta il dottor Kemal Malik, del Comitato Esecutivo di Bayer HealthCare e responsabile del Global Development.

Che cosa significa revisione prioritaria
La FDA concede la revisione prioritaria per i farmaci che, una volta approvati, potrebbero offrire importanti vantaggi in termini di efficacia o di sicurezza nel trattamento di patologie gravi. Attraverso il cosiddetto “Prescription Drug User Fee Act” (PDUFA), la FDA intende completare la revisione entro sei mesi dalla presentazione della NDA, anziché seguire il processo di revisione standard di dieci mesi. Per quanto riguarda la richiesta per l’approvazione per l’immissione in commercio, essa è stata fatta sulla base dei dati dello Studio registrativo di fase III, internazionale, multicentrico, controllato verso placebo, chiamato Decision (stuDy of sorafEnib in loCally advanced or metastatIc patientS with radioactive Iodine refractory thyrOid caNcer). In questo studio, sorafenib ha mostrato di aumentare significativamente la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS): obiettivo primario dello studio verso placebo (HR=0.587 [ 95% CI, 0.454-0.758]; p<0.0001), che rappresenta una riduzione del rischio di progressione di malattia o morte del 41% nei pazienti trattati con sorafenib verso pazienti trattati con placebo. La PFS mediana è stata di 10.8 mesi nei pazienti trattati con sorafenib, rispetto ai 5.8 mesi nei malati trattati con placebo.

Il parere dell’esperto
«Nella maggioranza dei casi i pazienti affetti da carcinoma differenziato della tiroide guariscono con la terapia convenzionale, rappresentata dalla chirurgia e dalla terapia radiometabolica con radioiodio – premette il professor Furio Pacini, direttore della Sezione di Endocrinologia e Malattie Metaboliche dell’Università di Siena -. Tuttavia, il 5-10% dei pazienti presenta malattia metastatica refrattaria al trattamento con radioiodio». Continua il professor Pacini: «Negli ultimi dieci anni, grazie all’identificazione di numerosi oncogeni coinvolti nello sviluppo e nella progressione tumorale, sono state messe a punto e utilizzate in ambito sperimentale numerose molecole che hanno come bersaglio questi oncogeni, la cosiddetta “targeted therapy”. Nessuna di queste molecole ha finora ottenuto l’approvazione per l’immissione in commercio per la terapia del carcinoma differenziato della tiroide. I risultati dello studio “DECISION”, che ha sperimentato il farmaco sorafenib nei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide in stadio avanzato, e al quale il Centro da me diretto ha partecipato, hanno dimostrano come il farmaco risulti particolarmente promettente nel controllare la progressione di malattia. Mi auguro, pertanto, che il farmaco sia rapidamente approvato dalle autorità competenti, in modo da poter trattare quei pazienti che hanno urgente bisogno di una terapia efficace per la loro malattia». L’esperto sottolinea come il tumore della tiroide sia oltremodo insidioso, considerato che spesso non dà segni di sé per lungo tempo poiché cresce molto lentamente: «La sua prevalenza è in continuo aumento, sia per le migliorate capacità diagnostiche, sia per gli effetti dannosi della contaminazione ambientale. Grazie alla notevole efficacia delle misure terapeutiche che oggi possono essere messe in atto, la sopravvivenza per tumore della tiroide è tuttavia molto elevata». Come per tutta la patologia tiroidea le donne sono colpite dal tumore della tiroide in misura maggiore rispetto agli uomini. Recenti innovazioni diagnostiche, soprattutto nel campo delle tecniche di immagine e di genetica molecolare, consentono una diagnosi precoce delle recidive tumorali e, di conseguenza, il loro pronto ed efficace trattamento. In particolare all’ecografia color-doppler dei linfonodi del collo, dove più frequentemente albergano le metastasi dei tumori tiroidei, che consente di visualizzare linfonodi sospetti, con un’accuratezza diagnostica anche superiore a quella della scintigrafia.

Tollerabilità ed effetti collaterali
I dati dello studio DECISION sono stati presentati al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) nel giugno 2013. Da questi dati è emerso, anche, che la sicurezza e la tollerabilità del trattamento nello studio sono state generalmente corrispondenti al profilo noto di sorafenib. D’altro lato, è corretto riferire, anche, di quelli che sono stati gli effetti indesiderati più comuni legati al trattamento nel braccio di sorafenib: reazione cutanea mano-piede, diarrea, alopecia, rash/desquamazione, affaticamento, perdita di peso e ipertensione.

Che cos’è la tiroide
È una ghiandola endocrina fondamentale per l’organismo, in quanto produce gli ormoni tiroxina (T4) e triiodotironina (T3), che regolano processi fisiologici chiave come lo sviluppo e il funzionamento del cervello, la funzione dell’apparato cardiovascolare (regolano sia il ritmo che la gittata cardiaca) e il metabolismo intermedio (sono ormoni importanti nella regolazione del metabolismo dei grassi e del glucosio). Per la sintesi degli ormoni tiroidei la ghiandola ha necessità (unica nell’organismo) di iodio che viene portato dentro le cellule tiroidee contro un gradiente di concentrazione (in altre parole: lo iodio entra nella tiroide nonostante ce ne sia più dentro che fuori, ossia nel sangue) dalla cosiddetta “pompa dello iodio”. In situazioni di grave carenza di iodio si sviluppa il cosiddetto gozzo.

Lo studio “DECISION”
È uno studio internazionale, multicentrico, controllato verso placebo, in pazienti affetti da tumore differenziato della tiroide (papillare, follicolare, a cellule di Hürthle o scarsamente differenziato), localmente avanzato o metastatico, refrattario al radio-iodio, che non avevano ricevuto in precedenza trattamenti chemioterapici, inibitori delle tirosin-chinasi, anticorpi monoclonali anti VEGF o anti recettori del VEGF o altre terapie bersaglio (target therapy) per il tumore della tiroide. Dall’inizio dello studio 417 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 400 mg di Nexavar per via orale 2 volte al giorno (207 pazienti), oppure il corrispondente placebo (210 pazienti).

Nexavar®compresse (sorafenib)
Si tratta di una terapia antitumorale orale, indicata per il trattamento del carcinoma epatico e per il trattamento dei pazienti con tumore avanzato del rene ed è attualmente registrato in più di 100 Paesi. In Europa, Nexavar è approvato per il trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) e per il trattamento dei pazienti con tumore del rene avanzato (RCC) che hanno fallito terapie a base di interferone o interleuchina 2, o che non sono considerati idonei a queste terapie. Negli studi di preclinica, Nexavar ha dimostrato di inibire un gruppo di chinasi coinvolte sia nei processi di proliferazione cellulare (crescita del tumore) che dell’angiogenesi (afflusso sanguigno al tumore), due processi importanti che permettono al tumore di crescere. Inoltre, Nexavar è stato sperimentato da Bayer e Onyx, gruppi cooperativi internazionali, agenzie governative e singoli sperimentatori anche in altri tipi di tumore.

Quando un nodulo si rivela un tumore
L’eventualità che un nodulo tiroideo sia un tumore maligno della tiroide sono piuttosto basse ( 1-5% ). Tuttavia, dato che i tumori maligni tiroidei hanno in generale una buona prognosi, soprattutto se la diagnosi è precoce, vale sempre la pena di intraprendere un percorso diagnostico, almeno nei noduli diagnosticati clinicamente. Questo percorso comprende l’ecografia tiroidea (che consente di distinguere noduli ad esclusivo contenuto liquido, cioè le “cisti” che non possono essere tumori e noduli a contenuto “solido” ). Nei noduli solidi viene poi eseguito l’ago aspirato ecoguidato, e il materiale prelevato viene sottoposto ad esame citologico. Nel caso l’esame citologico ponga il sospetto di una neoplasia, la paziente è sottoposta ad intervento chirurgico. La buona prognosi dei tumori maligni tiroidei deriva da due ordini di considerazioni: infatti, per prima cosa la maggior parte di tali tumori è costituita da cellule non particolarmente aggressive (si parla, infatti, di tumori “ben differenziati” ). In secondo luogo, la terapia dei tumori tiroidei prevede la possibilità di “radicalizzare” l’intervento chirurgico con la radioiodioterapia. Questa è una forma particolare di radioterapia selettiva, che non esiste per nessun altro tumore e che sfrutta la fame delle eventuali cellule tioidee tumorali residue dopo l’intervento per lo iodio.

Un’associazione a difesa dei pazienti
Nata nel 2006, l’Associazione Italiana della Tiroide – attualmente presieduta dal professor Gianfranco Fenzi – si propone lo studio interdisciplinare della ghiandola tiroidea e delle sue affezioni, ed è aperta al contributo di tutti gli studiosi e cultori di quest’argomento. L’Associazione si pone non solo come punto d’incontro degli specialisti e dei medici generalisti che si occupano delle malattie della tiroide, ma anche come mezzo di formazione e di divulgazione scientifica e clinica.

Indirizzi utili
ASSOCIAZIONE ITALIANA DELLA TIROIDE
Via Paradisa, 2 56124 Pisa
Tel. 050.544723 fax 050.578772
segreteria@associazioneitalianatiroide.org
www. associazioneitalianatiroide.org

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