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Melanoma, come ridurlo nel 50% dei pazienti

Stefania Bortolotti, N. 6/7 giugno/luglio 2013

La ricerca italiana apre la via alle terapie combinate. Al trattamento standard è stato associato ipilimumab, un innovativo anticorpo monoclonale disponibile in Italia da pochi giorni. Parte un nuovo trial con il coinvolgimento di dieci Centri della Penisola.

L’associazione delle terapie è la nuova via per sconfiggere il melanoma. La combinazione di un innovativo anticorpo monoclonale, ipilimumab, disponibile in Italia da pochi giorni, con la chemioterapia tradizionale a base di fotemustina, riduce questo tumore della pelle in misura significativa nel 46,5% dei pazienti e ha mostrato risultati incoraggianti anche in caso di metastasi cerebrali. La svolta nella lotta al melanoma è frutto di una ricerca guidata dal NIBIT, il Network Italiano per la Bioterapia dei Tumori, e pubblicata sulla prestigiosa rivista scientifica “Lancet Oncology”. I promettenti risultati dello studio ( “Nibit M1” ), l’unico al mondo di questo tipo, iniziato nel luglio 2010 e terminato nell’aprile 2011 su 86 pazienti, permettono di dare il via ad un nuovo studio, il “Nibit M2”, presentato a Milano. L’obiettivo è quello di paragonare l’efficacia della combinazione dell’ipilimumab con la fotemustina, rispetto alla fotemustina utilizzata da sola, in termini di sopravvivenza globale in pazienti con melanoma metastatico che presentino anche metastasi cerebrali. Si tratta di uno studio di fase III che coinvolgerà un maggior numero di pazienti (146) con melanoma avanzato e metastasi cerebrali, che non hanno ricevuto precedenti trattamenti. «Il melanoma è un tumore della pelle particolarmente aggressivo che ogni anno nel nostro Paese provoca 7.000 nuove diagnosi e 1.500 decessi – afferma il prof. Michele Maio, presidente NIBIT e direttore dell’Immunoterapia Oncologica del Policlinico Santa Maria alle Scotte di Siena-Istituto Toscano Tumori -. L’incidenza della malattia è in costante crescita e l’età di insorgenza si sta abbassando. Con le due terapie combinate in alcuni casi si è osservata una regressione completa del tumore, in altri la risposta è stata parziale oppure abbiamo registrato una stabilizzazione della malattia. I risultati sono così promettenti che, a gennaio 2013, abbiamo avviato la nuova sperimentazione “Nibit M2”, promossa dalla Fondazione NIBIT. Proseguiamo sulla strada aperta da “Nibit M1”, per dimostrare che la combinazione di ipilimumab con fotemustina ha un’efficacia superiore, in termini di sopravvivenza globale, rispetto alla chemioterapia da sola quando somministrata in questa specifica categoria di malati, di solito esclusa dagli studi a causa delle metastasi cerebrali. Sono coinvolti 10 Centri italiani e il lavoro terminerà nel 2015». È la prima volta al mondo che viene avviata una ricerca di questo tipo, a conferma dell’eccellenza raggiunta dai ricercatori del nostro Paese. L’Italia è un punto di riferimento negli studi sull’immunoterapia. «Il melanoma, per le sue caratteristiche biologiche, è il candidato ideale per l’applicazione di questo approccio, che cambia i criteri di valutazione della risposta al trattamento – sottolinea il prof. Giorgio Parmiani, direttore dell’Unità di Immuno-Bioterapia del Melanoma e Tumori Solidi dell’Istituto Scientifico Fondazione San Raffaele -. Le risposte cliniche possono richiedere anche alcuni mesi, ma in genere durano più a lungo. Nel melanoma metastatico non si registravano progressi significativi da decenni. Ma oggi abbiamo a disposizione nuove armi». In particolare ipilimumab, un innovativo anticorpo monoclonale sviluppato da Bristol-Myers Squibb, è il primo farmaco negli ultimi tre anni ad aver ottenuto dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) il riconoscimento come importante innovazione terapeutica. «Un altro aspetto rilevante di “Nibit M1” – sottolinea la dott. ssa Anna Maria Di Giacomo dell’Immunoterapia Oncologica di Siena, principal investigator dello studio “Nibit M2” – è costituito dalla sopravvivenza, pari, a un anno dalla conclusione del lavoro, al 52,6% contro il 25% del trattamento standard riportato in letteratura. Va considerato che il dato medio nei pazienti con melanoma avanzato è di circa 6-9 mesi. Non solo. La percentuale ha raggiunto il 54% nelle persone con metastasi cerebrali. Da qui l’idea di approfondire, con “Nibit M2”, l’efficacia della combinazione terapeutica solo nei malati con queste caratteristiche, arruolati in maggior numero rispetto a “Nibit M1” che includeva una popolazione eterogenea colpita dalla malattia. Ricordiamo che circa il 50% dei pazienti con melanoma in fase avanzata presenta anche metastasi cerebrali». Il NIBIT riunisce in rete le più importanti strutture italiane, circa 50, che si occupano di bioterapia dei tumori. Da una costola del network è nata nel 2012 la Fondazione NIBIT. «Vi sono strutture nel nostro Paese in grado di competere a livello mondiale – conclude il prof. Maio -. Anche all’interno di sperimentazioni cliniche internazionali i Centri italiani hanno spesso un ruolo preminente per la qualità del lavoro svolto. L’obiettivo della Fondazione è promuovere studi clinici sull’immunoterapia del cancro, anche partendo dai rapporti che il NIBIT è riuscito a consolidare in questi anni. Il Network infatti è parte integrante del World Immunotherapy Council (WIC), che racchiude 18 organizzazioni nazionali. WIC è stato istituito per riunire in rete i gruppi che nei diversi Paesi d’origine si sono strutturati per lavorare nell’ambito dell’immunoterapia».

Il melanoma

Il cancro della pelle più aggressivo
Il melanoma metastatico è una delle più aggressive forme di cancro, con il 75% di persone morte entro un anno. A causa di prognosi sfavorevoli e della mancanza di trattamenti efficaci per lo Stadio III non operabile e lo Stadio IV del melanoma metastatico, il bisogno di cure è ancora insoddisfatto. Il melanoma rappresenta solo il 4% dei tumori della pelle, ma è responsabile dell’ 80% dei decessi per cancro della cute. Il melanoma è il tumore che negli uomini sta aumentando più rapidamente rispetto a tutte le altre forme di cancro; nelle donne è secondo solo al tumore al polmone. In Europa si registrano ogni anno circa 68.000 nuove diagnosi.

La biologia del melanoma
Il melanoma è la forma più pericolosa di cancro della pelle e, nello stadio avanzato, è aggressivo e mortale. Diversamente da quanto accade in molti altri tumori solidi, questa malattia colpisce una popolazione più giovane, di mezza età. L’età mediana alla diagnosi per il melanoma è di 57 anni e l’età mediana al decesso è di 67 anni. Il melanoma è caratterizzato dalla trasformazione dei melanociti, cellule cutanee che producono e contengono un pigmento noto come melanina e che si trovano nello strato profondo della pelle, in quello medio dell’occhio e dell’orecchio interno e in alcuni organi interni. Esistono 4 sottotipi di melanoma: melanoma a diffusione superficiale (con crescita lenta, di solito su gambe, schiena e torace), il melanoma nodulare (con crescita più rapida, di solito su torace, schiena, testa o collo), il melanoma lentigo maligna (di solito si sviluppa nelle persone anziane come lentiggine precancerosa di Hutchinson) ed il melanoma lentigginoso-acrale (sottotipo meno comune, si sviluppa tipicamente sulle estremità). Il melanoma può essere trattato se individuato in uno stadio iniziale, ma in fase avanzata, quando si è diffuso ad altre parti del corpo, è molto difficile da trattare.

Individuare e diagnosticare il melanoma
Il melanoma ha caratteristiche uniche che sono d’aiuto nella diagnosi. Queste possono essere identificate nell’acronimo ABCDE (Asimmetria, Bordi, Colore, Dimensione, Evoluzione), comunemente utilizzato come criterio guida per la diagnosi del melanoma in stadio iniziale. I nei che presentano queste caratteristiche dovrebbero essere esaminati da uno specialista.

  • A (Asimmetria): una metà del neo è diversa dall’altra.
  • B (Bordi irregolari): i bordi del neo non sono definiti e possono essere discontinui, frastagliati, indistinti o irregolari.
  • C (Colore variabile): il colore è variabile e possono essere presenti sfumature di nero, rosso marrone, grigio o blu.
  • D (Dimensione): c’è un cambiamento nella dimensione, che di solito aumenta. I melanomi hanno solitamente un diametro maggiore di 6 mm.
  • E (Evoluzione): il melanoma cambia in forma, dimensione o spessore.

I numeri del melanoma
Come indicato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, ogni anno nel mondo sono diagnosticati circa 132.000 nuovi casi di questo tipo di cancro. Sembra vi sia un’associazione tra l’incidenza del melanoma e l’etnia, con una incidenza più alta in individui di pelle chiara che maggiormente sono esposti a livelli elevati di luce solare. L’incidenza di questo tipo di tumore nelle diverse aree geografiche è molto variabile: la più alta si registra in Australia, Nord America ed Europa. In Europa l’incidenza varia nelle diverse zone con tassi più alti nei Paesi del Nord Europa (12-20 ogni 100.000 per anno) rispetto a quelli mediterranei (3-5 ogni 100.000 per anno). Complessivamente, la mortalità risulta più alta negli uomini che nelle donne (3 ogni 100.000 per anno vs. 2 ogni 100.000 per anno) e la mortalità associata al melanoma maligno è raddoppiata nel sesso maschile negli ultimi 25 anni. Ogni anno in Europa vengono diagnosticati 68.000 nuovi casi di melanoma. In Europa è l’ottavo cancro più frequentemente diagnosticato fra le donne e il diciassettesimo fra gli uomini. Le stime per l’Italia indicano un totale di circa 7.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno, mentre per quanto riguarda la mortalità, nel 2002 si sono verificati 849 decessi per melanoma cutaneo fra i maschi e 633 decessi fra le femmine. Il melanoma cutaneo è un tumore importante anche nei più giovani, infatti oltre il 50% dei casi viene diagnosticato entro i 59 anni.

Gli stadi del melanoma

STADIO 0
Melanoma in situ o anormalità sulla pelle

STADIO I – II
Stadio iniziale, melanoma localizzato. Il melanoma si è diffuso ai linfonodi o ai vasi linfatici e PUÒ essere trattato chirurgicamente

STADIO III
Melanoma localmente avanzato. Il melanoma si è diffuso ai linfonodi o ai vasi linfatici e NON PUÒ essere trattato chirurgicamente

STADIO IV
Melanoma avanzato a distanza. Il melanoma si è diffuso a diverse parti del corpo,
come polmoni, fegato, cervello e ossa

Per lo STADIO III non operabile e lo STADIO IV, si parla solitamente di MELANOMA AVANZATO

Cos’è l’immuno-oncologia

  • Nell’immuno-oncologia è fondamentale comprendere come funzioni la risposta immunitaria nei pazienti oncologici e come questo meccanismo possa essere manipolato con l’obiettivo di ridurre la crescita del tumore e migliorare gli outcome.
  • Nuove terapie in questo campo potrebbero avere come risultato un migliore trattamento del cancro.
  • L’effetto clinico dell’immunoterapia (effetto ritardato) è diverso rispetto a quello delle altre terapie convenzionali (effetto immediato), perché le risposte immunologiche possono richiedere un po’ di tempo prima di tradursi in attività clinica. Quindi un beneficio clinico può essere visto dopo alcuni mesi dall’inizio del trattamento.

Quali sono gli effetti collaterali più comuni dell’immunoterapia?
Gli effetti collaterali sono generalmente un riflesso del modo in cui funziona una terapia. Per questo, gli effetti collaterali osservati con l’immunoterapia sono diversi da quelli che si verificano nella chemioterapia tradizionale e negli agenti target.

Immunoterapia

  • Agisce sul sistema immunitario per lanciare un attacco alle cellule tumorali.
  • Il potenziamento del sistema immunitario può portare ad un aumento delle cellule immunitarie in altre parti del corpo in cui la risposta non è necessaria.
  • Un temporaneo effetto infiammatorio su tessuti sani, quali (solo alcuni esempi forniti a scopo illustrativo) :
    • intestino: causa diarrea come effetto collaterale anticipato;
    • cute: provoca prurito e dermatite.

Chemioterapia

  • Agisce in generale sulla divisione cellulare delle cellule tumorali
  • La chemioterapia tradizionale non è selettiva nelle cellule che colpisce; per questo può anche bloccare la separazione delle cellule sane e ciò può causare effetti collaterali.
  • Gli effetti collaterali possono includere:
    • Perdita di capelli.
    • Nausea e vomito.
    • Neuropatia.
    • Infezioni.

Gli effetti collaterali legati all’immunoterapia devono essere gestiti in modo appropriato. Per esempio, la diarrea correlata all’immunoterapia viene controllata con la somministrazione di corticosteroidi sistemici, mentre quella associata alla chemioterapia è gestita con farmaci antidiarroici. Prevedere e gestire gli effetti collaterali è dunque un aspetto importante della gestione del paziente.

Indirizzi utili

AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA SENESE POLICLINICO S. MARIA ALLE SCOTTE
Strada delle Scotte, 14 53100 Siena
Prenotazioni/informazioni: 0577.585858 – 585689
Centralino: 0577.585111 – Fax 0577.586630
www.ao-siena.toscana.it

Immunoterapia oncologica
Dott. Michele Maio – Dott.ssa Anna Maria Di Giacomo
Tel. 0577.586336

ISTITUTO SCIENTIFICO UNIVERSITARIO SAN RAFFAELE
Via Olgettina, 60 20132 Milano
Prenotazioni/informazioni: 02.2643.2643.2020 –.3838
Centralino: 02.26431
www.sanraffaele.org

Immuno-bioterapia dl Melanoma e tumori solid
Prof. Giorgio Palmiani

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